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背景:家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis,FAP）是一种常染色体显性遗传病,表现为大肠内布满了腺瘤（几百至几千）。其全球发病率为出生婴儿的1/10000-1/7000。进一步的研究发现除了经典型家族性腺瘤性息肉病（classical familial adenomatous polyposis,CFAP）,还有减弱性家族性腺瘤性息肉病（attenuated familialadenomatous polyposis,AFAP）和一些新类型的息肉病,如Gardner综合征、Peutz-Jeghers综合征（Peutz-Jeghers syndrome,P-J综合征）、MYH相关性息肉病（MYH associated polyposis,MAP）等。目前已知FAP的致病基因是位于5q21-22的结肠腺瘤性息肉病（adenomatus polyposis coli,APC）基因。迄今已报道了800多种APC基因的病理性改变（http://www.hgmd.cf.ac.uk/）,且多集中在15外显子的5’端。这种改变的结果是形成截短的APC蛋白,导致APC蛋白功能的障碍从而致病。Peutz-Jeghers综合征（Peutz-Jegherssyndrome,P-J综合征）作为息肉病的一种特殊类型,有独特的致病基因—LKB1/STK11,位于19p上。LKB1改变使丝氨酸/苏氨酸激酶失活从而致病。APC和LKB1基因都是肿瘤抑制基因,它们的改变导致肿瘤的发生。目的:FAP的发生具有较高的遗传倾向,外显率几乎达到100%。采取相应措施如相关基因的检测,有助于发现高危人群做到早发现、早诊断和早治疗。设计本实验试图找到中国人群中相关基因的改变,用于临床。方法:本实验分两部分:1、提取9个FAP家系18名成员的外周血DNA,进行多重连接依赖性探针扩增（multiplex ligation-dependent probeamplification,MLPA）检测APC基因的大片段缺失。应用聚合酶链式反应（polymerase chain reaction,PCR）扩增APC基因的15个外显子区域,经变性高效液相色谱（denaturinghigh performance liquid chromatograph,DHPLC）筛查出流出峰异常的片段,DNA测序验证小片段的改变。2、提取5名P-J综合征患者外周血和组织标本的DNA,应用PCR扩增LKB1基因的9个外显子,直接测序。甲基化处理组织标本DNA,应用甲基化特异聚合酶链式反应（Methylationspecific polymerase chain reaction,MSP）检测基因启动子区域5’-CpG岛的甲基化情况。结果:第一部分实验:1、通过实验发现9个家系中有3个家系有APC基因的胚系突变:1.1家系2为为移码突变即c.31843187 del CAAA。这使APC基因终止密码子提前于1123位出现,形成截短的蛋白。1.2家系4为错义突变即c.5432C＞T。这导致编码蛋白质的丝氨酸（Ser）变为亮氨酸（Leu）,这在数据库中未见报道,目前推测此突变可能使APC蛋白功能受到影响。1.3家系9为移码突变即c.39253929 del AAAAG,形成功能异常的截短蛋白。2、未检测出胚系突变的家系,发病可能和其他的机制有关。如:2.1存在APC基因启动子部位的高甲基化;2.2 E.Coli（Escherichia coli,E.coli）中的碱基切除修复（baseexcision repair,BER）基因同源的MYH基因双等位基因系的变异;2.3内含子的基因突变导致转录时剪接位点发生变化。3、胚系突变可能与临床表型相关。基因突变筛查和密切随访监测可以发现FAP高危人群,做到早发现、早诊断和早治疗。第二部分实验:1.没有发现LKB1基因外显子区域的胚系突变及体细胞突变;2.没有发现启动子区域的5’-CpG岛的高甲基化;3.仅发现内含子1-2区域和内含子2-3区域的点突变G→T,提示可能与剪切有关,或者仅为基因的多态性位点。由实验可知,P-J综合征的发生存在其他机制:1.基因的大片段缺失;2.与LKB1相互作用的蛋白的改变,如BRG1,STRADalpha,andMO25alpha等。结论:家族性腺瘤性息肉病患者APC基因的胚系突变可引起FAP;无APC胚系突变的FAP患者的发病可能存在其他的机制。P-J综合征的发生与LKB1基因的改变有关,但还有其他机制在起作用。检测基因的改变,可以为判断预后、指导临床治疗提供实验依据。