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肿瘤微环境是由肿瘤细胞和其周围多种不同种类细胞组成的一个异常复杂的综合系统。由于肿瘤快速增殖需要不断从微环境中汲取营养,导致肿瘤常常处于营养缺乏的微环境中。营养缺乏状态下肿瘤细胞是如何代谢的?目前关于这方面的研究较少。在本实验研究中,通过模拟肿瘤低葡萄糖和低谷氨酰胺的生长微环境,探究不同肿瘤细胞在营养缺乏的微环境下的增殖、能量水平及其代谢途径的变化,研究微环境与肿瘤细胞代谢的关系。研究发现不同的肿瘤细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的依赖性不同,根据其依赖性可以将肿瘤细胞分两类,一类是依赖于葡萄糖和谷氨酰胺生长的细胞HCT116、U251、A549,另外一类是不依赖于葡萄糖和谷氨酰胺生长的细胞MCF-7。随后我们进一步研究发现在依赖于葡萄糖和谷氨酰胺生长的脑胶质瘤U251细胞中,低葡萄糖培养可抑制细胞生长,但细胞ATP维持较高水平,代谢相关蛋白表达检测发现GLS1和ASCT2的表达增加,HIF1α表达增加,细胞葡萄糖的转运降低,糖代谢受抑制,谷氨酰胺的转运和利用加强。脑胶质瘤临床样本和数据库分析也发现脑胶质瘤组织中ASCT2和GLS1的表达明显高于癌旁组织。可见谷氨酰胺是胶质瘤组织重要的能量来源,在营养缺乏的逆境中维持肿瘤细胞的生长和能量水平。而在不依赖于葡萄糖和谷氨酰胺生长的乳腺癌MCF-7和HCC1806细胞中低糖和谷氨酰胺饥饿处理后细胞CPT-1α表达明显增强,FASN的表达下调,糖代谢和谷氨酰胺代谢相关蛋白的表达减弱。可见在营养缺乏的条件下乳腺癌细胞糖代谢和氨基酸代谢减弱,脂肪的分解增强,合成减弱。同时乳腺癌临床数据库分析也显示乳腺癌组织中CPT-1α的表达远高于正常乳腺组织,且CPT-1α的高表达与乳腺癌的不良预后有关。上述研究表明,在营养缺乏的肿瘤微环境中,不同的肿瘤细胞存在不同的代谢途径的转换。营养缺乏时脑胶质瘤细胞通过增强谷氨酰胺代谢维持细胞的生长和能量水平,谷氨酰胺是胶质瘤组织的重要能量来源。而对于乳腺癌来说,脂肪是乳腺癌细胞的重要能源物质,在营养物质缺乏的微环境中,优先分解脂肪为细胞供能和补充碳源。由此可见不同的肿瘤细胞对营养缺乏的微环境的代谢应答不同。肿瘤在某一特殊环境下,利用何种营养物质与肿瘤所在的部位、组织器官的特异性及其周围营养物质的组成有关,肿瘤细胞通过利用微环境中一切可以利用的营养物质维持肿瘤的快速增殖。本研究为深入认识肿瘤代谢特征和代谢的复杂性提供理论依据,同时对肿瘤临床治疗,尤其是脑胶质瘤和乳腺癌的临床治疗中新的靶分子的寻找作有益的探索。