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目的:寻找新的免疫治疗靶点和新的生物标志物,更精准地预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效,扩大受益人群,是重要的科学问题。本研究通过分析人内源性逆转录病毒-H长末端重复关联蛋白2(HHLA2)在人结直肠癌(CRC)组织中的表达及其与临床病理特征及预后的相关性,了解HHLA2作为新的免疫通路用于结直肠癌治疗的可能性;进一步探讨PD-L1在结直肠癌肿瘤细胞及肿瘤间质免疫细胞中的表达差异及其临床意义,并分析HHLA2、TP53、MSI、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)之间的相关性,寻找更精准的PD-1/PD-L1抑制剂的筛选和预测指标。方法:收集120例结直肠腺癌组织蜡块(来源于2017年3月至7月在联勤保障部队第九四〇医院手术切除的结直肠癌存档蜡块),同时收集患者的临床病理资料。利用组织芯片技术和免疫组织化学染色的方法检测结直肠腺癌组织中HHLA2、PD-L1、TP53、CD68、CD163的表达,运用SPSS 25.0软件分别分析各因子与患者临床病理特征及患者预后之间的关系;分析HHLA2与PD-L1表达之间的相关性;分析CD68、CD163阳性TAMs数量与PD-L1、HHLA2表达之间的关系。结果:1.肿瘤细胞PD-L1(记为PD-L1(T))的表达与肿瘤原发部位有关(P<0.05)。肿瘤间质免疫细胞PD-L1(记为PD-L1(I))的表达与远处转移、脉管浸润呈负相关(P<0.05)。多因素回归分析结果表明,远处转移与PD-L1(T)可以作为结直肠癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)。2.HHLA2在结直肠癌组织中阳性率94.96%,其中弱阳性32例(26.89%),中阳性56例(47.06%),强阳性25例(21.01%)。HHLA2的表达与肿瘤分化程度有关(P<0.05)。多因素回归分析结果表明,远处转移与HHLA2是结直肠癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)。3.结直肠癌中PD-L1(T)的表达与HHLA2、TP53的表达呈正相关(r=0.211,P=0.021)(r=0.234,P=0.018)。4.结直肠癌中CD68~+TAMs的数量与远处转移呈负相关(P<0.05),CD163~+TAMS的数量与浸润深度呈负相关(P<0.05)。CD68~+TAMs和CD163~+TAMs的数量与PD-L1(T)表达呈正相关(r=0.216,P=0.018)(r=0.228,P=0.012)。结论:1.HHLA2在结直肠癌组织中异常高表达;HHLA2是结直肠癌患者预后的独立危险因素,有望成为免疫治疗新靶点。2.结直肠癌中HHLA2表达与PD-L1表达呈正相关;TP53表达与PD-L1表达呈正相关;HHLA2和TP53有望成为PD-1/PD-L1抑制剂适用人群的筛选指标。3.肿瘤相关巨噬细胞数量与结直肠癌组织的浸润生长程度具有相关性,CD68~+TAMs和CD163~+TAMs的数量与PD-L1的表达呈正相关,有望成为结直肠癌PD-1/PD-L1抑制剂治疗潜在的预测指标。