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背景:MicroRNAs(miRNAs)是近年来发现的一类长约18-25bp的单链非编码小RNA,主要通过结合于靶基因的3非翻译区(3UTR)抑制基因翻译或促进基因降解,从而抑制靶基因的表达。MiRNAs在许多生物学过程中发挥重要的调控作用,如细胞增殖,分化,凋亡,调控肿瘤发生,以及促进多种炎症疾病形成。最近研究发现miRNAs在巨噬细胞炎症反应过程中执行重要功能。然而,miRNAs是在巨噬细胞泡沫化和动脉粥样硬化病理过程中的作用机制尚不明确。 方法与结果:通过使用realtime-PCR的方法,我们发现一个巨噬细胞特异表达的microRNA,microRNA-155(miR-155),在动脉粥硬化小鼠(C57BL/6J)的腹腔巨噬细胞和血浆中表达显著升高。进一步的体外实验证明,oxLDL(动脉粥硬化的炎症因子)特异的诱导小鼠腹腔巨噬细胞表达和分泌miR-155。详细的体外实验分析发现miR-155在oxLDL活化的巨噬细胞中高表达,并促进细胞吞噬脂质和释放活性氧。更重要的是通过体外的过表达和敲除实验,我们鉴定了HMG-结构域蛋白1(HBP1)是miR-155的一个特异的靶蛋白。体外的实验展示敲除HBP1显著地促进oxLDL活化的巨噬细胞对脂质的吸收和活性氧的释放。相反,在巨噬细胞中过表达HBP1则有效的抑制过表达miR-155对脂质吞噬和活性氧释放的促进效应。有趣的是应用生物信息学的方法,我们确定了BIC(Pri-miR-155)的promoter区有三个YY1(YinYang-1)结合位点。进一步的EMSA和ChIP实验证明YY1是Pri-miR-155的转录调控因子,realtime-PCR结果证实YY1/HDACs复合物是Pri-miR-155转录抑制因子。最后我们的实验结果证实了YY1在巨噬细胞通过抑制miR-155的表达来抑制该细胞的泡沫化。更重要的是将antagmiR-155和antagomiR通过尾静脉注射的方法分别注射到高质喂养的ApoE-/-小鼠,结果展示与注射antagomiR的ApoE-/-小鼠相比注射antaomiR-155的ApoE-/-小鼠的腹腔巨噬细胞脂质吞噬减少,血浆炎症表达水平显著降低,以及胸腹主动脉和靠近心脏的动脉弓处的动脉斑块面积显著减少。同样,我们也发现在冠心病病人的CD14+单核细胞中miR-155表达显著升高,并且miR-155表达与动脉粥样硬化前炎症因子的表达呈正向对应关系。 结论:我们的研究发现了一个oxLDL/YY1/HDACs/miR-155/HBP1信号通路在动脉粥样硬化形成过程中调控巨噬细胞泡沫化形成的一个新的分子机制。同时,该研究表明miR-155是治疗动脉粥样硬化疾病一个潜在分子靶点。