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目前,酪氨酸激酶抑制剂的临床应用是慢性粒细胞白血病的主要治疗方法。推荐药物有尼洛替尼,它可以抵抗由伊马替尼药物引起的抗药性,但却很难克服以T315I为靶标的突变。通过计算机辅助药物设计方法,对针对T315I突变的苯并噻唑双功能抑制剂进行了 3D-QSAR分析,寻找到具有高预测性的模型,为设计高效酪氨酸激酶抑制剂奠定理论依据。同时,尼洛替尼分子结构中引入巴氟替尼的手性杂环基团,设计、合成新型手性尼洛替尼的衍生物,期望对T315I突变具有活性。研究内容有:一、针对T315I突变的苯并噻唑双功能抑制剂的三维定量构效关系研究通过计算机辅助药物设计中的基于配体的药物设计(三维定量构效关系研究),以及基于受体结构的药物设计(分子对接),对一组针对T315I突变具有双功能抑制剂的49个小分子苯并噻唑配体进行了三种3D-QSAR研究。每种方法都有较好的预测模型,其中自组织分子场分析法(SOMFA)最佳模型的交叉验证系数q2 = 0.720,非交叉验证相关系数r2 =0.748,标准误差SEE = 0.761,F检验值124.9,同理,CoMFA模型中,q2 = 0.586,r2 = 0.951,SEE = 0.359,F= 118.9,CoMSIA 模型中,q2 = 0.673,r2 = 0.88,SEE = 0.560,F = 45.2。此外,通过分子对接找到这些衍生物与Ab1 WT和Ab1 T315I的结合位点和活性构象。对进一步设计新型酪氨酸激酶抑制剂具有重要意义。二、新型手性尼罗替尼衍生物及伊马替尼中间体的合成依据尼洛替尼的合成方法,并结合引入(R)-N-(3-(3(二甲基氨基)吡咯烷手性杂环基团,设计、合成了尼罗替尼衍生物:(R)-N-(3-(3(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺,同时,合成伊马替尼中间体3-溴-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。并对其中的某些步骤进行条件优化,得到较高的收率。某些化合物的结构均经NMR、IR及HRMS鉴定表征。