目的本课题旨在探究G0S2在非酒精性脂肪肝发病及其在二甲双胍治疗中的分子机制研究,探究G0S2在NAFLD发病中的机制关联,为非酒精性脂肪肝的治疗提供一定的理论依据。方法在高脂饮食诱导的脂肪肝模型和ob/ob小鼠脂肪肝模型以及人的非酒精性脂肪肝组织中检测了内质网应激相关蛋白和G0S2的表达水平,检测脂肪肝发生过程中是否存在内质网应激的激活和G0S2的表达上升。利用内质网应激的激动剂Tm和抑制剂TUDCA处理C57/BL小鼠和HepG2细胞检测内质网应激激活和抑制后G0S2的表达水平。利用转染ATF4siRNA、ATF6siRNA的HepG2细胞以及IRE1α肝脏特异性敲除小鼠肝原代细胞,检测三条内质网应激信号通路沉默或缺失后G0S2的表达水平。运用双荧光酶报告基因检测ATF4对G0S2启动子的转录调控作用并通过缺失突变定位G0S2启动子上的确切调控区。同时利用二甲双胍给药ob/ob小鼠,检测G0S2与二甲双胍在非酒精性脂肪肝病中的机制关联。结果高脂饮食诱导的脂肪肝模型和ob/ob小鼠脂肪肝模型以及人的非酒精性脂肪肝组织中发现在脂肪肝发生过程中均存在内质网应激的激活和G0S2的表达上升,内质网应激PERK-eIF2α-ATF4信号通路介导G0S2的表达调控,转录因子ATF4直接结合G0S2启动子区域的“TTGCAT”核心序列并转录激活G0S2的表达。二甲双胍给药的ob/ob小鼠肝脏组织以及HepG2细胞中均伴有AMPK信号通路的激活和SREBP-1c、G0S2表达的下调,且Compound C可逆转AMPK信号通路激活后SREBP-1c和G0S2的下调结论G0S2参与介导了内质网应激PERK-eIF2α-ATF4通路诱导下的非酒精性脂肪肝的发生,此外G0S2可能介导二甲双胍激活下的AMPK-SREBP1c信号通路对NAFLD的改善作用。