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目的:通过静脉注射人组织激肽释放酶(HTK)和尼莫地平,比较观察这两种药物对兔症状性脑血管痉挛(CVS)的影响。
方法:结扎兔双侧颈总动脉,2周后向蛛网膜下腔2次注入自体动脉血从而建立症状性脑血管痉挛动物模型。取健康日本大耳白兔40只,将它们双侧颈总动脉结扎,喂养2周后将死亡及出现严重神经功能缺损症状的16只兔排除,剩余存活的24只兔被随机分为四组,每组6只兔。①假手术(Sham)组:兔枕大池内注入等量生理盐水;②蛛网膜下腔出血(SAH)组:将首次注血日记为第1天(day1),分别在day1和day3经兔枕大池内注入自体未抗凝的动脉血1.5ml和1.0ml;③人组织激肽释放酶(HTK)组:第一次枕大池穿刺注血30min后经耳缘静脉输注10×10-3PNAU/kg的人组织激肽释放酶,每天1次,直至处死前1天;④尼莫地平(ND)组:经耳缘静脉输注0.1mg/kg的尼莫地平,给药方法及时间同HTK组。
在注血前1天(day0)及第2次注血后2天(day5)经兔耳缘静脉行三维CT血管造影(3D-CTA),通过3D-CTA观察各组兔注血前后基底动脉直径变化。根据Endo的神经功能症状分级,评价各组兔注血前后神经功能症状变化。于第6天处死所有动物,每组取2只兔子用戊二醛灌注固定后取基底动脉,通过电镜观察其超微结构变化。其余动物用多聚甲醛灌注固定后取基底动脉,通过伊红染色(HE染色)光镜观察动脉形态学改变。
结果:
1.神经功能缺损观察:SAH组兔首次注血后就出现肢体无力等异常症状,2次注血后症状又有明显加重,day5时最为严重。Sham组神经功能缺损症状不明显,只有1只表现为轻度缺损,余5只均表现正常。HTK治疗组存SAH后day1至day5神经功能缺损症状逐渐改善,day5时的神经功能状况比SAH组兔子状况明显改善(P<0.05)。ND治疗组神经功能缺损症状也逐渐有所改善,但day5时的神经功能状况与SAH组相比无统计学意义(P>0.05)。
2.基底动脉3D-CTA观察:兔双侧颈总动脉结扎2周后末行注血前即day0的基底动脉发生代偿性扩张。Sham组兔day5基底动脉无明显痉挛。SAH组兔day5的基底动脉均发生不同程度的痉挛,有的甚至呈串珠样改变。与SAH组相比,ND组基底动脉痉挛无明显缓解(P>0.05)。而HTK组与SAH组相比,二组基底动脉day5动脉直径改变平均百分比分别为112.8±2.9%比69.7±4.3%,两组差异具有显著性(P<0.01):HTK组与ND组相比,二组基底动脉day5动脉直径改变平均百分比分别为112.8±2.9%比72.0±4.1%,两组差异具有显著性(P<0.01)。
3.基底动脉形态学观察:光镜观察结果显示Sham组基底动脉内膜、中膜和外膜无明显异常;SAH组基底动脉管壁增厚,部分内皮细胞脱落:ND组基底动脉内膜出现皱褶,管壁无明显增厚;HTK组管壁增厚也不明显。电镜观察结果显示Sham组内皮细胞和甲滑肌细胞的超微结构均正常;SAH组内皮细胞和平滑肌细胞发生核固缩和胞质空泡化,部分内皮细胞与内弹力膜分离并形成空隙:ND组内皮细胞、平滑肌细胞均发生轻度核固缩和胞质内少量空泡;HTK组内皮细胞形态基本正常,平滑肌细胞发生轻度核固缩和胞质内少量空泡(较尼莫地平组轻),内皮细胞与内弹力膜连接紧密。
结论:静脉输注0.1mg/kg的尼莫地平虽能在一定程度上改善兔神经功能缺损症状和减轻动脉形态学改变,但血管造影显示不能缓解兔基底动脉痉挛。静脉输注10×10-3pNAU/kg的人组织激肽释放酶能缓解兔脑血管痉挛,明显改善神经功能症状和减轻动脉形态学改变,较尼莫地平更有效地预防SAH后脑血管痉挛。