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癫痫持续状态是一种严重的神经障碍疾病,需要快速治疗以免造成脑损伤,降低死亡率。目前治疗癫痫持续状态的首选为静脉注射地西泮(DZ),但该给药途径需要专业人士及医疗器材,顺应性差,并且易引起低血压及神经系统疾病。近年来,鼻腔给药由于其吸收迅速、给药方便、避免首过效应及脑靶向等优点受到广泛关注。本文制备了DZ鼻腔给药系统,有望成为一种替代静注及直肠给药的治疗癫痫持续状态的新型给药系统。而对于制备水难溶性药物DZ(0.05 mg·ml-1)的鼻腔给药系统,如何提高其溶解度,并使其能够快速通过鼻腔吸收是制备的关键。微乳能够大大增加水难溶性药物的溶解度,且由于其亲脂性好,粒径小,被广泛用作递药载体,来增加药物的经粘膜吸收。但到目前为止,国内外关于微乳鼻腔吸收的报道并不多见。本文制备了地西泮微乳(DZME),可提高DZ的溶解度,促进其鼻粘膜吸收。在处方前研究中,测定了药物的溶解度及油/水分配系数等;同时建立了两种体外分析方法——紫外分光光度法和高效液相色谱法,其中高效液相色谱法用于含有油和表面活性剂等辅料时DZ的含量测定。在处方前研究的基础上,本文选择新型给药系统——微乳作为鼻腔给药制剂的载体,以Miglyol 812作为油相,Tween80为表面活性剂,PEG400为助表面活性剂,双蒸水为水相,绘制伪三元相图,得到微乳各种组成的浓度范围,并考察了不同的表面活性剂浓度对相图的影响。结果表明当表面活性剂与助表面活性剂的比值Km为2时,形成的微乳区面积最大,因此确定Km=2。选择Km=2时的微乳区内混合表面活性剂与油的比例为80:20和70:30时的五个处方ME1、ME2、ME3、ME4及ME5,对其粘度、电导、表面张力和粒径等理化性质,以及载药量进行了考察,并考察了五种含药微乳的理化性质。应用大鼠在体鼻腔循环灌流法,考察了含药微乳的鼻粘膜吸收情况。结果表明,DZME1、DZME2、DZME3、DZME4及DZME5的鼻粘膜吸收均良好,且DZME2吸收最快。采用离体蟾蜍上颚粘膜法评价了DZ溶液、DZME1、DZME2、DZME3、DZME4及DZME5的纤毛毒性,结果药物及上述微乳制剂均无明显的纤毛毒性和刺激性,表明制剂毒性较小,可用于鼻腔给药。综合以上结果,最终确定了最优处方为DZME2。考察了按2.0 mg·kg-1的剂量鼻腔给予DZME2后药物在血中及脑中的浓度,并以静脉注射市售DZ注射液为对照。结果表明,鼻腔给予DZME2后10 min血药浓度达峰(0.1194μg·ml-1),其绝对生物利用度为44.83%。此外,采用AUCbrain/AUCplasma考察了鼻腔给药的脑靶向性,结果表明,鼻腔给药后得到的AUCbrain/AUCplasma值均高于静脉注射。说明鼻腔给予含药微乳系统后脑靶向性良好,有望成为治疗癫痫持续状态的新型给药途径。