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药物载体作为药物的包负物和传输载体能够决定人体内的药代动力学及分布。以纳米胶束和纳米囊泡为代表的新型药物载体已成为当前该领域内研究的焦点和热点。它们通常选择生物相容性好的可降解生物医用高分子作为载体材料,易进行分子水平上的设计、修饰和改性,能够更进一步地实现药物释放的靶向化、可控化和智能化,对提高药物的疗效和降低药物的毒副作用具有显著的功效。
利用两亲性嵌段共聚物的自组装和叔氨基质子化的pH响应性机制,本文制备了以聚乙二醇-聚氨基酸二异丙基叔胺基衍生物为原料的酸敏感纳米药物载体系统。其中,所合成的聚乙二醇-聚[N-(N’,N’-二异丙基乙胺基)谷酰胺][PEG-P(LGA-DIP)]能够在超声作用下组装形成粒径在60nm左右的载药胶束。在此基础上对其材料和胶束性能进行了详细的研究。结果表明,PEG-P(LGA-DIP)的质子响应范围在pH7.0～5.0之间,符合肿瘤细胞及溶酶体内部弱酸性环境的要求,而且由于酸性条件下侧叔胺基的质子化,其临界胶束浓度大大提高。进一步的实验证明,PEG-P(LGA-DIP)胶束对阿霉素有较高的负载率并具备良好的质子响应性,弱酸性条件下胶束中P(LGA-DIP)段的逐步质子化会胶束膨胀甚至解体,其所包裹的药物因此能够相对于非酸敏和弱酸敏载体更快地被释放出来。经细胞实验证实,PEG-P(LGA-DIP)载药胶束不仅能够更快地被细胞所吞噬,而且能够更快地进入细胞核以彻底地杀死肿瘤细胞。它较非酸敏和弱酸敏载体具有更低的IC50值,并且叶酸的引入使其具备了明显的肿瘤靶向性,更接近于纯阿霉素的直接用药效果。以上结果皆与酸敏DIP基团的接枝率成正比,接枝率越高其酸敏响应越强,对药物的智能控释效果也就越明显。因此,PEG-P(LGA-DIP)胶束可望作为一种新的功能型肿瘤靶向性药物载体得到应用。
类似地,经氨解反应合成的、亲疏水嵌段比更高的聚乙二醇.聚[N-(N’,N’-二异丙基乙胺基)天冬酰胺]能够在超声作用在组装形成粒径在220nm左右的球形中空闭合结构,即囊泡.该共聚物的质子响应范围约在5.2至7.2之间,利用在中性或弱碱性水中的自组装过程可包负水溶性荧光染料.这表明该聚合物是一个潜在的理想的智能控释药物载体,粒径与酸响应值较为合适,特别是对于水溶性药物或显像试剂有很好的包负效果和一定的包负量。相关的改性及进一步功能化还在进行当中。
经结构和性能表征,所合成的亲疏水嵌段比为10的两亲性嵌段共聚物端甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-丙交酯)(mPEG-PDLLA)能够在水相中自组装形成400-480nm粒径的球形实心(胶束)或空心(囊泡)粒子,并分别在胶束内核或囊泡外膜中包负了不同浓度的液态氟碳类超声显像试剂——金氟戊烷(PFP)和全氟辛溴(PFOB).体外超声实验表明,负载PFP胶束的显像效果比相同浓度的囊泡强,而负载PFOB胶束的显像效果则较相同浓度的囊泡弱。这与PFP和PFOB本身的回声特性有关,特别是低沸点PFP37℃的气化会使纳米粒子在超声显像中呈现出显著的热增强效应。体内超声显像实验,包括皮下、血池和瘤内显像,均证实该类型的纳米粒子无论是局部注射还是血管内注射都表现出较好的稳定性和显像效果,有望成为新型的纳米超声显像试剂。
在此基础上,本文还合成了总分子量10000/mol亲疏水嵌段比为9的mPEG-PDLLA和进一步用马来酰亚胺修饰的mal-PEG-PDLLA。通过对自组装行为的分析和表征可以发现,该共聚物在水中能够自发形成150-200nm具有球形中空结构的囊泡粒子,且对超顺磁性四氧化三铁纳米颗粒(SPIO)有一定的包封率和负载率,SPIO的亲疏水性对囊泡的粒径影响不大.实验证明,疏水性SPIO颗粒会被均匀地包负在囊泡的疏水性外膜内,而经表面活性剂活化的亲水性SPIO粒子则会被包负于囊泡的水相内核当中并因为逐步失活发生团聚。体外磁共振显像检测表明,mPEG-PDLLA纳米囊泡的包负能够在很大程度上提高SPIO的磁响应性,而且会因为亲水性SPIO粒子在囊泡水相内核的团聚得到进一步的提高。相比于其它同类型的造影剂,其实现高磁响应性所需要的SPIO浓度很低。因此,负载SPIO纳米颗粒的mPEG-PDLLA纳米囊泡作为一种新型的高效医学磁共振造影剂有着巨大的研究价值和应用潜力.