研究背景：肝细胞癌（以下简称肝癌）是原发性肝癌中最常见的类型，约占其75%以上，是人类最常见的恶性肿瘤之一，每年新增发病人数超过749000例，居全世界肿瘤发病率的第六位，致死率的第三位。约90%的肝癌都与已知的重要风险因素有关。其中，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染在肝癌的发生发展中起到了重要作用。HBV相关肝癌约占到了所有肝癌病例的54%，而在慢性HBV感染盛行的亚洲和非洲，其肝癌的发生率是全世界最高的。70%-90%的HBV相关肝癌都存在于已发生肝硬化的肝脏中，而且它们大多数都经历了肝炎、肝纤维化、肝硬化以及最后发生肝癌的这样一个慢性肝病的进展过程。作为衡量病毒活动的主要指标，血清HBV-DNA的水平可反映肝内HBV复制情况，同时被认为是引起肝脏损害及病情进展的关键因素。最近的研究发现，在慢性HBV感染患者中，血清中HBV-DNA的水平与肝脏损害、肝纤维化的进展及肝衰竭的发生有着重要的相关性，而较高的HBV-DNA的水平患者中肝癌的发生风险也较高。而在抗病毒治疗的过程中，有学者发现通过降低HBV-DNA水平能够使患者的病情在临床和肝脏组织学上出现改善。此外，一项meta分析表明，抗病毒治疗甚至可降低慢性HBV感染患者中肝癌的发生率。值得注意的是，在肝癌根治性切除术的风险因素的研究中，血液中的HBV-DNA载量与癌旁组织的炎症和纤维化程度均被发现是能预测肝切除术预后的独立风险因素。然而，目前尚缺乏HBV-DNA载量与肝切除术后癌旁组织学的关系的文献报道。另一方面，虽然研究已证实较高的HBV-DNA载量能引起肝癌发生率的升高，甚至与肝癌术后较高的复发率有关，但是大多数研究中的HBV-DNA载量都仅仅是在研究中某一时间点测得的，因此无法得知其术后HBV-DNA水平是否发生变化。即使是在慢性HBV感染的自然史中，HBV-DNA水平的波动变化也是相当常见的。在一项以人群调查为基础的大型前瞻性研究中，在以两个时间点测得的HBV-DNA载量而提示的持续较高的HBV-DNA水平的患者中肝癌的发生率是最高的。而且目前抗病毒治疗，尤其是核（苷）酸类似物，已经在慢性HBV感染的患者中得到了广泛应用。因此，研究HBV-DNA载量的波动对HBV相关肝癌患者预后的影响将对临床工作具有更现实的指导意义。研究目的：本研究旨在探讨HBV相关肝癌患者中，HBV-DNA水平的波动情况引起的癌旁组织炎症和纤维化程度的变化，及其对再切除术后复发和长期生存的影响。研究方法：收集自2002年1月至2009年12月在第二军医大学附属东方肝胆外科医院行初次及再次根治性肝切除术共385例HBV相关肝癌患者的临床病理及随访资料进行回顾性分析。根据患者初次及再次肝切除术前的HBV-DNA水平是否超过2000IU/mL分为四组。A组：包含血清HBV-DNA水平持续较低的患者122名。本组患者初次及再次肝切除术前的血清HBV-DNA均＜2000IU/mL。其中有106名患者在初次肝切除术前接受了口服核（苷）酸类似物的抗病毒治疗，16名患者直到再切除术前仍未接受抗病毒治疗。B组：包含血清HBV-DNA水平升高的患者62名。本组患者初次肝切除术前的血清HBV-DNA＜2000IU/mL，但再切除术前的HBV-DNA≥2000IU/mL。所有患者再切除术前均未接受抗病毒治疗。C组：包含血清HBV-DNA水平降低的患者130名。本组患者初次肝切除术前的血清HBV-DNA≥2000IU/mL，但再切除术前的HBV-DNA＜2000IU/mL。所有患者在初次肝切除术前均未接受抗病毒治疗，但在再切除术前都接受了口服核（苷）酸类似物的抗病毒治疗。D组：包含血清HBV-DNA水平升高的患者71名。本组患者初次及再次肝切除术前的血清HBV-DNA均≥2000IU/mL。对各组患者临床病理资料的基线情况进行比较，观察其肝脏炎症及纤维化程度的进展情况。用Kaplan-Meier法对各组进行生存分析,并通过Cox风险比例模型对影响患者预后的临床病理资料进行单因素、多因素分析。结果：1.同初次切除术相关的临床病理资料相比，再切除术时患者的HBeAg阴性患者增多（P=0.002），手术类型减小（P＜0.001），手术时间明显延长（P＜0.001），术中出血增多（P＜0.001），肿瘤直径明显减小（P＜0.001），而其他方面的差异无统计学意义（P＞0.05）。2. A组与B组癌旁组织间的Knodell炎症评分与Ishak纤维化评分的差异无统计学意义，C组与D组癌旁组织的Knodell炎症评分与Ishak纤维化评分的差异无统计学意义。但再次手术时，A组癌旁组织的炎症与纤维化评分明显低于B组（P＜0.001），C组癌旁组织的炎症与纤维化评分明显低于D组（P＜0.001）。3.通过Kaplan-Meier法对A、B、C、D四组患者的无瘤生存率及总体生存率分别进行生存分析，并用Log-rank进行检验，发现四组间的无瘤生存率（P=0.001）及总体生存率（P=0.002）的差异均具有统计学意义。两组患者间无瘤生存率和总体生存率的生存曲线进行比较发现，A组患者的无瘤生存率及总体生存率均高于B组，差异均具有统计学意义（P=0.003、P=0.007）；C组患者的无瘤生存率及总体生存率均高于D组，其无瘤生存率之间的差异具有统计学意义差异（P=0.006），而两组之间总体生存率的差异无统计学意义（P=0.018）。4.对影响复发性肝癌再切除术后无瘤生存率的多因素分析显示，与初次切除术相关的因素中，仅有初次切除术后无瘤生存时间≥24月（P=0.009）是影响再切除术后复发的独立风险因素；而与再切除术相关的因素中，术前HBV-DNA≥2000IU/mL（P=0.002）、肿瘤个数（P=0.011）、微血管侵犯（P＜0.001）、Ishak肝纤维化评分＞3（P=0.042）是影响再切除术后复发的独立风险因素。5.对影响复发性肝癌再切除术后总体生存率的多因素分析显示，与初次切除术相关的因素中，初次切除术后无瘤生存时间≥24月（P=0.025）是影响再切除术后总体生存的独立风险因素；与再切除术相关的因素中，HBeAg阳性（P=0.035）、术前HBV-DNA≥2000IU/mL（P=0.021）、肿瘤个数（P=0.035）、微血管侵犯（P＜0.001）、Ishak肝纤维化评分＞3（P=0.022）是影响再切除术后总体生存的独立风险因素。结论：1. HBV-DNA的波动可影响肝癌患者的肝脏炎症和纤维化的病情进展及预后，病程中多个时间点测得的HBV-DNA比单个时间点测得的HBV-DNA能更好地预测患者的病情变化及预后。2.应密切监测HBV相关肝癌患者血清中HBV-DNA的变化，并尽早通过有效的抗病毒治疗使患者的HBV-DNA维持在较低水平。