背景:阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是最常见的神经退行性疾病,其临床特征是进行性记忆丧失和认知功能障碍,给社会和家庭带来沉重的经济负担。AD的主要病理改变包括β淀粉样蛋白沉淀、神经纤维缠结、神经元丢失、突触功能障碍和神经炎症等。尽管近年来基础和临床研究取得了很大进步,但目前尚无一种治疗方法能够阻止或逆转AD的进展,因此仍需充分阐明这种疾病的病因。内嗅皮层（Entorhinal Cortex,EC）是大脑皮层与海马相互作用的重要纽带,也是AD中最易受到影响的区域,对记忆的形成和提取起着至关重要的作用。因此研究EC改变的分子机制对AD的预防和治疗具有潜在的重要价值。方法:在本研究中,我们使用来源于国家发育和功能人脑组织资源库、经过规范化取材和标准化神经病理检测的AD和对照冰冻人脑EC组织,利用TMT标记的蛋白质组学和RNA-seq转录组学来分析人脑EC组织中蛋白和基因的表达谱。并运用免疫组织化学（IHC）和label-free蛋白质组学方法验证了蛋白表达。通过对转录组和蛋白质组学数据进行联合分析,得到这两套组学中共有的差异表达基因和差异表达蛋白,并进行功能分析。利用Western Blot和实时荧光定量PCR方法探讨了组学研究中发现的Hub基因CACNG3在神经元中的功能以及在AD中可能的作用机制。结果:通过AD和对照组的对比分析,在转录组学和蛋白质组学中分别鉴定到534个差异表达基因（上调107个,下调427个）和1,489个差异表达蛋白（上调372个,下调1,117个）。GO富集分析显示转录组和蛋白质组在细胞成分、分子功能和生物过程方面具有相似性。在细胞成分中,差异表达基因/蛋白主要富集在细胞膜以及突触结构;在生物过程中,差异表达基因/蛋白主要参与神经突触的可塑性,突触囊泡循环等过程;在分子功能中主要参与结合过程,催化活性,分子功能的调节以及转运活性等功能。通过对转录组和蛋白质组学数据进行联合分析,发现两套组学共有的、表达趋势一致的差异表达基因/蛋白51个。我们进一步对51个共有的差异表达基因/蛋白进行了深入的分析,发现排名前6的Hub基因（GABRG2,CACNG3,CACNB4,GABRB2,SLC1 7A6,GRIK2）的功能均与离子转运有关,并且它们的mRNA和蛋白表达量均与AD病理改变呈负相关。因此,我们推测AD人脑的EC中离子转运失调可能是引起突触功能障碍的关键因素,并可能是引发AD病理的关键信号通路。为了进一步研究Hub基因在AD中的作用机制,首先研究了 Hub基因在细胞水平的改变是否与人源数据结果一致,发现N2aAPP细胞中仅Hub基因CACNG3的蛋白表达水平降低,与人源组学数据和IHC结果一致。接着我们发现Aβ能够降低CACNG3的mRNA和蛋白的含量。用siRNA敲低CACNG3之后,c-Fos、CaMKIIβ等突触可塑性相关基因的含量降低,推测Aβ可能通过调控CACNG3引起突触可塑性功能障碍。用siRNA敲低CACNG3之后,NLRP3和MAPT基因的转录水平升高,推测CACNG3可能通过NLRP3信号通路影响AD病理改变。我们的研究结果初步解释了CACNG3在突触功能障碍和AD病理改变中的作用机制,为AD的预防和治疗提供了潜在的新靶点。结论:1.AD内嗅皮层神经元中离子转运相关基因（GABRG2,CACNG3,CACNB4,GABRB2,SLC1 7A6,GRIK2）的mRNA水平和蛋白水平均明显下调,可能是引起突触功能障碍的关键因素。2.离子转运相关基因的表达水平与AD病理改变呈负相关。这些基因可能参与引起AD病理改变的关键信号通路。3.CACNG3可能通过影响突触可塑性相关基因的表达调控突触的可塑性并可能通过NLRP3信号通路影响AD病理改变。