目的:谷氨酰胺是维持肿瘤增殖的基本营养物质,其为肿瘤提供重要的氮源和碳源。由于具有无限生长,增殖、转移和有氧糖酵解的特殊代谢方式,与正常细胞相比,肿瘤细胞可能需要更多的谷氨酰胺来维持其生存,因此肿瘤细胞对谷氨酰胺的需求可能超过其内源性的产生,而处于一种谷氨酰胺缺乏的状态。程序性死亡受体1(PD-1)及其配体1(PD-L1)是一对重要的免疫抑制因子,可以使肿瘤逃避机体的免疫监视实现免疫逃逸,这是肿瘤发生和发展的重要机制。然而,谷氨酰胺和PD-L1之间的调节关系目前尚不清楚。我们的研究探讨了肾癌中谷氨酰胺剥夺后与PD-L1表达之间的调节关系及其具体的信号调节通路。方法:实时荧光定量(RT-qPCR),蛋白质印记实验(Western blot)和免疫荧光用来检测谷氨酰胺剥夺后肾癌细胞系PD-L1的表达变化。然后,通过Western blot实验证明谷氨酰胺可以通过激活表皮生长因子受体(EGFR)来诱导PD-L1的表达,接着通过使用酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs),表皮生长因子(EGF)和ERK抑制剂来阐明谷氨酰胺剥夺后诱导PD-L1表达涉及的详细信号传导途径,最后通过人IFN-γELISA试剂盒检测诱导PD-L1表达上调后肿瘤细胞对T淋巴细胞功能的影响。结果:谷氨酰胺剥夺后可以诱导肾癌细胞中PD-L1的表达上调。谷氨酰胺剥夺后,肾癌细胞PD-L1的表达上调通过激活EGFR实现,并且当谷氨酰胺恢复时,上调的PD-L1可以恢复到正常水平。在谷氨酰胺缺乏时EGFR可被EGF激活并诱导肾癌细胞PD-L1的表达。EGFR-TKIs和ERK抑制剂可以逆转由谷氨酰胺剥夺后引起的PDL1的表达上调,因此谷氨酰胺剥夺后通过激活EGFR/ERK/C-Jun途径上调肾癌细胞中PD-L1的表达。谷氨酰胺剥夺后诱导肾癌细胞PD-L1的表达上调可以抑制T淋巴细胞产生IFN-γ的能力。结论及意义:我们的研究首次揭示了在肾癌中谷氨酰胺剥夺后可通过激活EGFR/ERK/C-Jun通路诱导PD-L1的表达。因此在应对谷氨酰胺缺乏的肿瘤微环境时,肾癌细胞可通过上调PD-L1来获得免疫逃逸并最终实现肿瘤的进展。同时,我们的实验结果也为研究靶向代谢药物,EGFR-TKIs和抗PD-1/PD-L1抗体联合治疗肾癌提供了依据。然而,这仍需要更多的研究才能进入临床实践。