己内酰胺类温敏电纺纤维的制备及其在药物释放中的应用

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静电纺丝技术是一种被广泛使用,利用电场力制备纳米纤维的技术。由于其制备纳米纤维具有形态可控,多孔性以及制造设备简单等优点,近年来成为制备聚合生物材料的热门技术。由静电纺丝技术制备出的纳米纤维在生物医药工程,组织工程支架,药物载体等方面的应用都引起人们极大的关注。以生物相容性的聚合物作为载体,可以实现特定时间内,以特定速率的药物控制释放。由于药物传递系统依赖“随着药物和相应载体表面积增大,药物溶出率提高”的原则,以及高性能特征等,纳米纤维已经作为药物载体用于药物传递系统;而且纳米纤维较大的表面积使得溶剂快速、有效的挥发,从而限制了所包含药物的结晶时问,有利于形成无定形分散体或固溶体的形态。许多研究将药物混合在聚合物溶液中进行电纺,成功制备出包裹药物的静电纺纤维。所用的聚合物载体不同,药剂的释放可分为快速释放,延迟释放及缓慢释放。迄今为止,已经报道了许多智能的药物载体,包括温敏,pH敏感,磁场敏感,电场敏感等刺激响应体系。在这些刺激响应体系之中,温度敏感性是人们最感兴趣的,而且在追求简便、安全的药物应用过程中,温度也是最好的标记信号之一。N-乙烯基己内酰胺(NVCL)是合成聚N-乙烯基己内酰胺系列温度敏感高聚物的重要中间体。尽管对其所做的研究没有聚-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)深入,但是聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL)高聚物所展现出来的众多优点,例如良好的离子型水溶性及有机溶剂溶解性,热敏感性,生物相容性,高吸收能力,以及处在生理温度范围(30~40℃)内的相变温度(33℃),在生物、医药材料和日用化学品及其他领域具有极其广泛的用途。本论文将N-乙烯基己内酰胺(NVCL)单体与α-甲基丙烯酸(MAA)单体进行自由基共聚反应,合成分子量不同并具有温度敏感性的共聚物—聚(N-乙烯基己内酰胺-co-甲基丙烯酸)(PNVCL-co-MAA),然后将之与静电纺技术结合,制备出具有温度敏感性的纳米纤维,并考察了其生物相容性,及包裹不同药物后的纤维在不同温度条件下药物释放行为特征。论文主要内容包括:以水作为反应溶剂,氧化-还原体系为引发体系,NVCL和MAA为反应单体,合成温度敏感聚合物PNVCL-co-MAA,合成条件为:NVCL浓度为4%(占溶液总质量)、MAA浓度为0.4%(占溶液总体积)、引发剂APS添加量为0.16%(占溶液总质量)。然后将聚合物产物溶于适当的有机溶剂,结合静电纺技术,制备出PNVCL-co-MAA纳米纤维。通过实验优化,结果表明最佳静电纺丝条件是:纺丝液溶剂使用甲醇和N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)的混合溶剂,体积比为85:15,纺丝液浓度为0.1g/mL,内径0.90mm的平针头,以铝箔为接收装置,电压为16kV,极距为22cm。改变温度敏感聚合物PNVCL-co-MAA合成过程中MAA的比例,合成4种不同分子量的PNVCL-co-MAA,合成体系中MAA浓度(占溶液总体积)分别为:0.2%,0.3%,0.4%,0.5%。在上述最佳静电纺丝条件下,分别和两种药物:疏水的酮洛芬和亲水的卡托普利混合,制备出载药纳米纤维。并将所有样品取一定量溶于pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS),在不同温度下进行体外释放试验,结果表明:在20℃(LCST以下)时,纤维垫亲水性较强,溶解较快,药物释放行为表现为快速释放;在40℃(LCST以上)时,纤维垫表现为疏水性,溶解较慢,药物释放行为表现为缓慢释放。同时,聚合物中MAA比例越小,药物释放越慢,可能跟NVCL的结构和空间位阻有关。药物释放行为不仅跟聚合物材料本身性质有关,而且和药物的性质也有一定关系。细胞毒性实验表明,温敏聚合物PNVCL-co-MAA材料制备的纳米纤维对细胞没有毒害作用,是一种安全的高聚物材料。
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