【摘 要】
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癌症一直是威胁人类健康的主要疾病之一,是世界性的重大公共卫生问题。例如,在中国,癌症是主要的临床死亡原因之一。目前,癌症的治疗方法主要包括外科治疗、放疗和化疗等。但
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癌症一直是威胁人类健康的主要疾病之一,是世界性的重大公共卫生问题。例如,在中国,癌症是主要的临床死亡原因之一。目前,癌症的治疗方法主要包括外科治疗、放疗和化疗等。但是,这些方法由于治疗效果不佳、复发风险较高、副作用较大等,往往不能满足临床上对癌症治疗的需求。近年来,光动力治疗(PDT)在实体肿瘤治疗中的应用引起了广泛的关注。它是一种新兴的癌症治疗方法,主要依靠无毒的光敏剂将氧激发成能杀死肿瘤细胞的活性氧,从而达到抗肿瘤的效果。由于肿瘤微环境的低氧特性,氧的来源一直是影响PDT治疗效果的主要原因。在本论文中,我们设计并合成了一个级联反应式的多功能纳米平台,该纳米平台可以通过级联反应促进氧气生成,进而增强PDT效果。在该体系中,首先制备出含有光敏剂(TCPP)的卟啉MOFs(TCPP-UiO-66-,简称TU)。TU是一种形态均一、直径约为35 nm的球形纳米颗粒;然后以TU为内核,采用一锅法在其表面进行聚多巴胺(PDA)与修饰,得到TUPC NPs;最后,通过还原法在TUPC NPs表面装载Pt NPs,从而得到最终的纳米平台TUPCP NPs。通过对构建的小鼠结肠癌皮下移植瘤模型进行尾静脉注射后,该纳米平台可以通过高通透性和滞留(EPR)效应有效地富集到肿瘤组织。随后纳米平台中的能够与肿瘤微环境中的水发生反应,生成和H2O2;生成的H2O2能够在Pt NPs的作用下逐渐分解,生成氧气,进而改善肿瘤低氧环境;在激光器的照射下,MOFs骨架中的TCPP能够有效地激活周围氧分子生成高毒性的活性氧,从而杀死肿瘤细胞,抑制肿瘤生长。本课题对该纳米颗粒进行了组成、形态、粒径等方面的表征,并对其氧气和活性氧的生成能力进行了测定,结果表明该纳米颗粒能够通过级联反应有效地促进氧气和活性氧的生成。此外,我们选用小鼠结肠癌细胞(CT26)对其进行了生物活性评价。细胞摄取实验表明,TUPCP NPs主要以胞吞的方式进入细胞,且具有较好的细胞摄取能力(TUPCP NPs的摄取量是TUP NPs的5倍),这是发挥PDT作用的先决条件;细胞内活性氧的生成实验结果也表明,TUPCP NPs在肿瘤细胞内能够有效地促进活性氧的生成;细胞增殖抑制实验结果表明,由于纳米平台中的和Pt NPs的级联反应促进了氧气的生成,从而使TUPCP NPs在650 nm激光照射下产生了更多的活性氧,增强了TUPCP NPs对肿瘤细胞的细胞毒性(细胞抑制率达70%),进一步证明了TUPCP NPs能够进入细胞,通过缓解肿瘤细胞低氧、促进活性氧的产生而改善肿瘤治疗效果;体内抗肿瘤实验结果表明,与未经和Pt NPs修饰的TUP NPs相比,TUPCP NPs表现出更好的抗肿瘤活性(肿瘤抑制率达到70%)和生物安全性。总而言之,我们所设计的级联反应式卟啉MOFs的多功能纳米平台在缓解肿瘤低氧和提高肿瘤光动力治疗效果方面具有良好的应用潜力。
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