EGFR单克隆抗体在头颈鳞癌中应用的meta分析及药物增敏策略研究

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目的:通过meta分析方法,研究表皮生长因子单克隆抗体(EGFR-Mabs)治疗头颈鳞癌的有效性和安全性。在此基础上,研究双氢青蒿素(DHA)、盐酸二甲双胍(metformin)和AG490对Fadu细胞系西妥昔(Cetuximab)台疗的增敏作用及机制。方法:检索中国生物医学文献数据库(CBM)、PUBMED、EMBASE和CENTRAL数据库。分析指标为总体反应率(over response rate,ORR)、无进展生存情况(progression-free survival,PFS)和总体生存情况(overall survival,OS)。不良反应主要观察3-4级严重不良反应。结果评价使用相对危险度(Relative Risk,RR)或风险比(Hazard Rate,HR)及其相应95%可信区间(95%CI)表示。MTT等效线图解法研究Fadu细胞系中DHA、metformin和AG490分别与Cetuximab联用产生的作用;Western blot技术检测不同药物处理下Fadu细胞中p-STAT3、T-STAT3、p-MAPK、 Bcl-xl、Mcl-1、Cyclin D1、VEGF蛋白的表达情况。采用流式细胞术检测不同药物处理下Fadu细胞的凋亡情况。结果:(1)对于复发/转移头颈鳞癌患者(ORR:RR:1.61,95% CI:1.34-1.92,P<0.001; PFS:HR:0.68,95%CI:0.61-0.76, P<0.001; OS:HR:0.84,95%CI:0.75-0.95, P=0.004)。(2)对于局部晚期头颈鳞癌患者(ORR 1.21,0.97-1.49; PFS 0.87,0.75-1.01; OS 0.82,0.71-0.95)。(3)以Cetuximab为例,晚期头颈鳞癌患者,2年无进展生存率和总体生存率在加用Cetuximab组与未使用Cetuximab组中无明显差别(PFS:RR=1.02, 95%CI 0.92-1.12; P= 0.76; OS:RR=1.06,95%CI 1.00-1.13, P= 0.06);复发和转移头颈鳞癌患者,使用Cetuximab组总体生存时间、无进展生存时间和总体反应率均优于未使用Cetuximab组(OS:MD=2.41,95%CI 0.96-3.86,P=0.001;PFS:MD=2.06, 95%CI 1.34-2.77,P<0.00001; ORR:OR=2.38,95% CI 1.60-3.54,P<0.00001)。而1年生存率未显示明显提高(OR=1.39,95% CI 0.98-1.97, P=0.07)。(4)EGFR-Mabs治疗组更多出现以皮肤反应为代表严重不良反应事件。(5)Fadu细胞系中使用MTT等效线图解法研究DHA、metformin和AG490与Cetuximab联用,分别产生拮抗、相加和协同作用;Western blot技术检测Fadu细胞中p-STAT3、T-STAT3、p-MAPK、 Bcl-x1、Mcl-1、Cyclin D1、VEGF蛋白的表达情况,metformin及AG490与Cetuximab联用明显减少p-STAT3及其下游因子Bcl-xl、Mcl-1、Cyclin D1、VEGF蛋白的表达。流式细胞仪检测显示Fadu细胞中,metformin及AG490与Cetuximab联用增加凋亡。结论:EGFR-Mabs治疗头颈鳞癌患者总体有效,但由于治疗抵抗存在,其临床效果并不满意。以皮肤反应为代表的严重3-4级不良反应在EGFR-Mabs治疗组多见,差异具有统计学意义。DHA与Cetuximab联用呈现拮抗效应,机制有待进一步研究。metformin和AG490与Cetuximab在一定条件下联用具有增敏效果,可能与其联合阻滞相关信号通路有关。
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