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环孢菌素A广泛用于器官移植手术和其他免疫疾病的治疗,然而它具有较强的慢性肾毒性等副作用,因此通过对其进行化学修饰,寻找它的高免疫抑制活性、低毒或无毒的衍生物一直是研究的热点。环孢菌素A的构效关系研究表明,环孢菌素A分子中1号位上的特殊氨基酸(MeBmt)对免疫抑制活性有着重要的作用,本文针对MeBmt开展了一些化学修饰的研究工作。主要的工作内容如下:1.以环孢菌素A为原料,经乙酰化、溴代,再与三苯基膦作用生成乙酰化的环孢菌素A磷鎓溴化物;该磷鎓溴化物与8种不同的醛发生Wittig反应,生成8个乙酰化的环孢菌素A衍生物,再脱去乙酰基得到了7个环孢菌素A衍生物;环孢菌素A同草酰氯反应得到了一个含羧基的环孢菌素A衍生物;这16个新化合物的结构通过~1H-NMR和/或MS谱图进行了表征。2.通过优化实验提高了合成路线中各步反应的收率。即合成乙酰环孢菌素A时用乙酰氯为酰化试剂,氯仿作为溶剂,后处理简单方便,收率可达到84.26%;合成乙酰溴代环孢菌素A时,通入氮气保护能提高反应收率;制备乙酰基环孢菌素A的三苯基膦鎓溴化物时,采用以乙腈为溶剂,乙酰基环孢菌素A与三苯基膦的投料比为1:4,加热回流反应20小时,收率可以达到73.7%;环孢菌素A磷鎓溴化物与苯甲醛的Wittig反应在温度为0℃,投料比为1:30,碱性物质为氢氧化钾时,收率达到58.8%;环孢菌素A与草酰氯反应引入羧基时,投料比为1:10,收率达到91%,并且未见有明显的副反应。3.选取其中苯基、对甲氧基苯基、乙基、乙烯基、呋喃基的环孢菌素A共轭双键衍生物和环孢菌素A与草酰氯反应得到的含羧基衍生物(共6个新化合物),进行了细胞水平的体外免疫抑制活性筛选,筛选模型为T/B淋巴细胞增殖反应,结果显示这6个新合成的环孢菌素A衍生物均比环孢菌素A的免疫抑制活性低。