【摘 要】
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目的:分析多西他赛耐药肺癌细胞及敏感肺癌细胞外泌体miR-373-3p表达差异,明确miR-373-3p对程序性细胞死亡因子4(programmed cell death 4,PDCD4)的调控进而探讨多西他赛耐药的机制。方法:首先用透射电镜、粒径分析及Western blot检测并验证SPC-A1、SPC-A1/DTX、H1299、H1299/DTX细胞分泌的外泌体,通过人类miRNA微阵列及R
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目的:分析多西他赛耐药肺癌细胞及敏感肺癌细胞外泌体miR-373-3p表达差异,明确miR-373-3p对程序性细胞死亡因子4(programmed cell death 4,PDCD4)的调控进而探讨多西他赛耐药的机制。方法:首先用透射电镜、粒径分析及Western blot检测并验证SPC-A1、SPC-A1/DTX、H1299、H1299/DTX细胞分泌的外泌体,通过人类miRNA微阵列及RT-q PCR检测细胞间miR-373-3p表达差异。然后通过MTT、克隆形成实验、Tunel、流式细胞术与Western blot检测与SPC-A1/DTX、H1299/DTX细胞外泌体共培养以及过表达miR-373-3p SPC-A1和H1299细胞增殖及凋亡能力。用Target Scan、PITASites和miRanda Sites筛选PDCD4为miR-373-3p潜在靶基因。接着通过转染PDCD4干扰慢病毒构建PDCD4过表达肺癌细胞,检测其增殖及凋亡能力。最后构建裸鼠肿瘤形成模型,验证miR-373-3p/PDCD4参与肺癌多西他赛耐药。结果:我们发现SPC-A1/DTX、H1299/DTX细胞外泌体miR-373-3p较SPC-A1和H1299细胞显著增高(P<0.01)。与DTX-Exo共培养的SPC-A1、H1299细胞增殖能力显著提高,凋亡能力降低(P<0.01)。SPC-A1细胞过表达miR-373-3p后增殖能力显著提高,凋亡能力降低(P<0.01)。过表达miR-373-3p后SPC-A1、H1299细胞PDCD4表达下降,抑制miR-373-3p后PDCD4表达水平上调(P<0.01)。动物实验证明转染miR-373-3p inhibitor细胞的小鼠皮下成瘤生长速度及肿瘤重量显著减低(P<0.01),且肿瘤中Ki-67表达水平显著增高(P<0.01),凋亡能力降低(P<0.01)。结论:多西他赛耐药肺癌细胞可通过外泌体将miR-373-3p转移至敏感细胞,抑制PDCD4表达,从而诱导肿瘤耐药。这可能为肺癌化疗耐药的治疗提供新方向。
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