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背景:智力低下（Intellectual Disability,ID）是发生在发育时期内,一般智力功能明显低于同龄水平,同量伴有适应性行为缺陷的一组疾病。智力低下患者在学龄前（5岁前）常表现为运动、认知和语言发育迟滞,因此也称之为发育迟缓（Development Delay,DD）。智力低下全球总的发病率约为2%3%,病因复杂多样,包括遗传学因素和非遗传学因素,如怀孕期问题、分娩前后大脑缺氧、出生后发生感染、营养不良等。遗传因素是导致智力低下的主要原因之一,有研究表明大约25%50%智力低下患者由遗传因素引起,其中包括染色体数目异常、微缺失微重复、单基因突变等。从1959年开始,就有研究者通过对染色体的研究认识到一部分智力低下,如21三体综合征（也称为唐氏综合征）的遗传学病因。目前,21三体仍是染色体水平导致智力低下的最常见病因。另外,还有许多综合征型智力低下确定是由于单基因突变导致的,包括常染色体和X染色体上的基因。智力低下患者语言发展障碍、难以理解社会规则、缺乏解决问题能力,可同时伴发运动发育障碍、自闭症、癫痫等临床特征,严重危害身心健康,影响人口素质,给社会和家庭带来沉重的经济负担和精神负担。在智力低下疾病各种危险因素中,遗传性因素是可以被早期发现的,通过基因检测可以提高对疾病的认识,进行早期诊断和治疗。目的:对不明原因ID/DD患者进行分子遗传学病因探讨,以辅助患者病因诊断,为寻找智力低下的致病机制和后期治疗的研究提供基础;为下一步进行遗传咨询、风险评估和产前诊断提供理论基础。方法:借助新一代高通量测序平台对3名不明原因的智力低下/发育迟缓患者进行检测。目标区域捕获测序通过设计捕获智力低下670个相关基因的芯片,检测患者的基因突变,包括点突变、小的插入缺失和外显子水平CNV;全基因组低覆盖测序技术通过全基因组检测患者染色体水平CNV。对发现的可疑突变位点和拷贝数变异分别用Sanger和QPCR进行验证。结果:目标区域捕获测序结果检测到两名先证者中疑似致病突变:先证者ID001HEXA基因发生c.754C>T杂合突变和c.10151016delAT杂合突变,先证者ID002CC2D2A基因发生c.2999A>T杂合突变和ex20-21杂合缺失,两名先证者的这两个突变均分别遗传自父母亲,符合复合杂合家系遗传规律。全基因组低覆盖测序在先证者ID003中检测到的1q43q44区域约7.4M缺失为与智力低下相关的已知致病拷贝数变异。Sanger和QPCR验证结果与高通量测序结果一致。结论:通过新一代高通量测序技术对3例不明原因ID/DD患者进行基因检测和分子遗传学分析,为患者提供了病因诊断依据。