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抑郁症是指由各种原因引起的、以显著而持久的心境和情感改变为主要临床特征的慢性情感障碍性疾病。抑郁症严重困扰患者的生活和工作,给家庭和社会带来沉重的负担,约15%的抑郁症患者死于自杀。世界卫生组织、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明,抑郁症已经成为中国威胁人类健康的第二大疾病。然而,目前临床所用抗抑郁药物对很多抑郁患者的治疗效果不太理想。因此,深入了解抑郁症的病理生理学机制,找到新的治疗靶点和策略至关重要。最近的研究表明中脑腹侧背盖区（Ventral tegmental area,VTA）多巴胺（Dopamine,DA）神经元兴奋性的改变在抑郁症的发病机制中起关键作用。VTA区DA神经元具有节律性的自发放电,后者又受谷氨酸能的兴奋性输入和GABA能的抑制性输入所调控。GABA能的输入性调控是由GABA神经递质作用于DA神经元的GABAA受体（GABAAR）和GABAB受体（GABABR）上所介导的。另外,DA神经元还存在着自调控机制,即DA作用于神经元自身的D2受体（D2R）上而抑制其放电。上述D2R和GABABR属与同一类G蛋白耦联受体,它们都可以通过Gi蛋白激活钾通道（GRIK和KV7.4）来使DA神经元超极化,抑制其放电。我们前期经研究发现,慢性社交挫败（Social defeat）模型小鼠VTA DA神经元的兴奋性总体呈上升趋势,并且Kv7.4通道介导的M电流减少。我们推断:在这种抑郁模型小鼠中,D2R介导的对DA神经元的自抑制作用减弱,导致神经元兴奋性升高,放电增加。此外,之前有研究发现,在成瘾模型小鼠,GABABR激动剂巴氯芬（baclofen）对VTA DA神经元的放电的抑制作用减弱,并且GABABR激活的GRIK电流减少;但在抑郁模型小鼠中GABABR是否有同样的改变则不得而知。所以在本研究中,通过建立social defeat抑郁模型,利用脑片膜片钳技术及单细胞PCR技术,我们研究由D2R和GABABR介导的对VTA DA神经元放电的抑制作用是否发生了改变,进而导致其兴奋性升高。结果表明,DA和D2R激动剂喹比罗（quinpirole）调节VTA DA神经元兴奋性的作用没有发生改变;而GABA对小鼠VTA DA神经元兴奋性的抑制作用大大削弱;但GABABR激动剂baclofen调节VTA DA神经元兴奋性的作用没有发生改变。第一部分多巴胺和D2受体激动剂喹比罗调控抑郁模型小鼠VTA多巴胺神经元兴奋性的作用目的:观察DA和quinpirole分别对对照小鼠（control,CON）,抑郁易感型（susceptible,SUS）、非易感型（resilient,Re）小鼠VTA DA神经元兴奋性的抑制程度有何不同。方法:1. 建立social defeat抑郁小鼠模型,利用贴附式脑片膜片钳技术,观察DA以及D2R激动剂quinpirole对VTA区DA神经元兴奋性的影响。2.利用单细胞PCR技术,鉴定记录的神经元是否为DA神经元。结果:1. 在social defaet抑郁模型中,SUS小鼠的糖水偏爱率和社交率明显低于CON小鼠（P<0.05）,Re小鼠的糖水偏爱率和社交率与CON小鼠没有显著性差异（P>0.1）。2.利用贴附式膜片钳技术,记录小鼠VTA DA神经元的放电,稳定后,给与DA（20μM）,CON小鼠VTA DA能神经元的放电频率从1.4±0.1 Hz降低至0.2±0.1 Hz（n=15）;SUS小鼠VTA DA能神经元的放电频率从1.7±0.2 Hz降低至0.2±0.2 Hz（n=13）,DA对两者DA神经元放电的抑制率(RCON=0.90±0.05,RSUS=0.89±0.07)没有显著性差异（P>0.1）。3.在贴附式脑片膜片钳记录模式下,quinpirole（10μM）可以抑制小鼠VTA DA神经元放电,CON小鼠VTA DA神经元放电频率从1.0±0.2Hz下降至0.3±0.3 Hz（n=9）;SUS小鼠VTA DA能神经元的放电频率从1.6±0.2 Hz降低至0.3±0.2 Hz（n=18）,quinpirole对两者DA神经元放电的抑制率(RCON=0.88±0.1,RSUS=0.85±0.07)没有显著性差异（P>0.1）。结论:1. 在反复社交挫败刺激下,SUS小鼠的糖水偏爱率和社交率明显降低,表现出抑郁样行为。2. 反复社交挫败刺激后,SUS小鼠的VTA区DA神经元兴奋性有上升趋势。3.反复社交挫败刺激后,DA和D2受体激动剂quinpirole抑制VTA DA神经元放电的作用没有发生改变,说明VTA DA神经元兴奋性的升高可能不是由于其自身D2R介导的自抑制作用的减弱引起的。第二部分GABA和GABABR激动剂巴氯芬调控抑郁模型小鼠VTA多巴胺神经元兴奋性的作用目的:观察GABA和baclofen分别对对照小鼠（control,CON）,抑郁易感型（susceptible,SUS）、非易感型（resilient,Re）小鼠VTA DA神经元兴奋性的抑制程度有何不同。方法:1.建立social defeat抑郁小鼠模型,利用贴附式脑片膜片钳技术,观察GABA以及GABABR激动剂baclofen对VTA DA神经元兴奋性的影响。2.利用单细胞PCR技术,鉴定记录的神经元是否为DA神经元。结果:1.在social defaet抑郁模型中,SUS小鼠的糖水偏爱率和社交率明显低于CON小鼠（P<0.05）;Re小鼠的糖水偏爱率和社交率与CON小鼠没有显著性差异（P>0.1）2. 利用贴附式膜片钳技术,记录小鼠VTA DA神经元的放电,稳定后,给与GABA（100μM）,CON小鼠VTA DA神经元的放电频率从1.7±0.3 Hz降低至0.2±0.2 Hz（n=12）;SUS小鼠VTA DA神经元的放电频率从1.8±0.2 Hz降低至0.7±0.2 Hz（n=15）,GABA对SUS小鼠DA神经元兴奋性的抑制率(RSUS=0.62±0.09)显著性低于对CON小鼠DA神经元兴奋性的抑制率(RCON=0.92±0.06)（P<0.05）。3. 在贴附式脑片膜片钳记录模式下,baclofen（10μM）可以抑制小鼠VTA DA神经元放电,CON小鼠VTA DA神经元放电频率从1.6±0.3Hz下降至0 Hz（n=9）;SUS小鼠VTA区多巴胺能神经元的放电频率从1.9±0.2 Hz降低至0.1±0.1 Hz（n=9）,baclofen对两者DA神经元兴奋性的抑制率(RCON=1,RSUS=0.99±0.02)没有显著性差异（P>0.1）。结论:1.在反复社交挫败刺激下,抑郁小鼠的糖水偏爱率和社交率明显降低,表现出抑郁样行为。2.在反复社交挫败刺激下,SUS小鼠的VTA区DA神经元兴奋性有微小的上升趋势。3. 反复社交挫败刺激后,GABA对VTA区DA神经元兴奋性的抑制作用显著性降低,而baclofen对VTA区DA神经元兴奋性的抑制作用没有发生改变,说明GABA对VTA DA神经元兴奋性抑制程度的改变不是由GABABR介导的,可能是由GABAAR所介导。