目的:BCS(biopharmaceutics classification system)即生物药剂学分类系统,是体内外相关性评价体系的理论基础。近年来,监管组织和机构相继将BCS纳入生物豁免指南。但由于认识有限,在很多方面的豁免要求定义比较笼统,没有明确细节。因此,本论文基于药物与辅料相互作用的理论研究与实验研究探索细化BCS分类,为基于BCS的生物豁免提供数据支持。方法:1、我们在现有BCS分类的基础上引入药物与辅料相互作用这一新指标来细化BCS分类。2、BCS细化分类的理论研究:(1)我们收集不同分子量大小,含有酸性基团、碱性基团、两性基团、没有酸碱基团等等100多个药物的数据,通过体积、形状和电荷性分布等筛选代表性药物。(2)采用Materials Stadio软件中的blend模块计算代表性药物与辅料结构单元相互作用的程度,将其计算数据定性分析。3、辅料与小分子化合物相互作用研究:(1)实验方法的建立:我们选择人体体温(37℃)、自制两室透膜模型和具有截留相对分子质量的半透膜,对半透膜的类型、批间差异、振荡器的转速和操作过程是否补液等方面进行考察,最终建立方法。(2)实验数据与理论预测进行分析比较,确定药物与辅料相互作用的强弱,将代表性药物细化BCS分类。4、辅料与多肽类分子(缩宫素)相互作用研究:(1)采用计算机分子模拟对辅料进行筛选,寻找对人体无害并可替代具有毒性的辅料(三氯叔丁醇,CLB);(2)通过高效液相色谱法(HPLC)对比筛选所得甘露醇与CLB对缩宫素液体制剂稳定性的影响。结果:1、BCS细化分类理论研究可得:乳糖、淀粉、纤维素和十二烷基硫酸钠与药物的相互作用标准化后数据大于其平均值。阿托伐他汀、坎地沙坦、环丙沙星、格列吡嗪、氢氯噻嗪、吲达帕胺、瑞巴派特、西地那非、特拉唑嗪与辅料的相互作用超过平均值。2、辅料与小分子化合物相互作用研究,沙丁胺醇、吲达帕胺、地塞米松、格列吡嗪、阿托伐他汀、坎地沙坦和萘丁美酮的原料药在8h透过率低。其余14个药物中,氢氯噻嗪和瑞巴派特与大部分的辅料存在较强的相互作用,辅料中只有十二烷基硫酸钠和羧甲基纤维素单元与大部分药物存在相互作用。3、辅料和多肽类分子(缩宫素)相互作用研究得:CLB和甘露醇在300K时都能改善溶液中缩宫素的聚集作用,能够起到分散剂的作用。一定程度上可提高稳定性,实验结果有一定可比性,表明理论计算药物和辅料相互作用的方法具有更广的价值。结论:1、本论文建立了可以定量标准化的辅料与药物相互作用方法,并且探索了理论计算方法与实验方法的相关性,表明理论方法具有一定的价值,可以在一定程度上预测药物和辅料的相互作用。2、基于辅料与药物相互作用探索了细化BCS分类的方法。细化分类后,西替利嗪和特拉唑嗪为Iw/IIIaw类、对乙酰氨基酚为IIIaw,提示这些药物豁免的可能性较大。3、探索了辅料与多肽相互作用,提示理论计算方法可以更广泛地应用于药物和辅料的相互作用研究。基于药物和辅料相互作用细化BCS分类是一个系统工程,目前的研究结果提示具有较大可行性,为进一步工作奠定了良好的基础。