肺炎是包括肺泡和肺间质在内的肺组织感染。在美国肺炎的人群年发病率约为1%,因肺炎而住院或医院内感染肺炎占住院患者的2%。我国无确切统计数据,但近年来发病率有增加趋势。在临床上,部分病人(尤其高龄患者)虽然给予正规治疗,但是炎症反应不断进展,发展成为重症肺炎。目前尽管有新型抗生素和有效的疫苗应用于临床,并且有液体复苏、血管活性药物及呼吸机辅助通气的应用,但是肺炎的发病率和死亡率仍居高不下。有报道住院死亡病人约15%与肺炎有关,社区获得性肺炎病死率5-10%,医院获得性肺炎死亡率20-50%。许多研究发现肺炎的早期诊断和早期治疗是影响肺炎预后的主要因素,根据2007年IDSA/ATS社区获得性肺炎指南,抗菌药物开始治疗的时间与患者预后密切相关,延迟治疗导致死亡率增高。在明确诊断和充分分析病情严重程度的同时应尽早开始抗菌治疗。对于急诊患者,抗菌治疗应在急诊室开始进行。因此当疑似肺炎患者就诊时,如何快速准确的进行诊断,判断病情轻重程度,从而采取不同的治疗方案就成为现在研究的主要内容。近年来,随着基础研究的进步及与其临床研究结合的深入,许多学者在研究肺炎患者炎症标志物的变化,力图找到早期诊断的新方法,从早期来积极干预肺炎的病情及预后。降钙素原(procalcitonin,PCT)是人类降钙素的前体物质,无激素活性,是由116个氨基酸组成、分子量近13kd的糖蛋白。PCT由降钙蛋白、降钙素(CT)和N残基片段组成。细菌内毒素及各种败血症相关因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-2促进PCT-mRNA表达,抗炎因子IL-10对PCT-mRNA的表达无影响。动物实验提示PCT可能是一种次级炎性因子,它本身不能启动脓毒症反应,但可放大并加重脓毒症病理过程。PCT来源的可能的生物学机制是靶细胞在内毒素各种效应相关因子作用下,应急分泌PCT。这种应急分泌超过细胞后转化能力或后转换过程中缺少必需的水解酶,导致PCT成倍增长而CT水平不变或稍增高。血清PCT在非感染状态、病毒感染、非特异性炎症、创伤时保持低水平,具有指示性作用。并且PCT在人体内半衰期为25～30小时,室温下体内外稳定性好。因此PCT在鉴别细菌感染和非细菌感染方面具有高特异性和敏感性,能诊断性的区分细菌与病毒感染,可作为肺炎早期诊断的一项指标。肾上腺髓质素(Adrenomedullin,ADM)是一种新的舒血管活性多肽,由52个氨基酸组成。在正常的情况下人体的血液中存在微量的ADM,主要来源于血管内皮细胞和平滑肌细胞,其中内皮细胞占主导地位。目前发现ADM在肺部感染时有抗感染和炎症调节的作用。有研究证实皮肤、呼吸道、胃肠道等表皮都能分泌ADM,并且ADM能有效地抑制局部致病菌。ADM可以降低炎症因子IL-1、TNF-α、TNF-β的释放,而IL-1、TNF-β是内毒素休克发展过程的主要炎症因子。ADM在有细菌脂多糖存在时抑制肺泡巨噬细胞分泌中性粒细胞趋化因子,并且呈剂量依赖性,而该因子是中性粒细胞向炎症部位移动的主要介质。ADM不存储在分泌腺的颗粒中(胰腺的内分泌细胞除外),而是合成后立即释放,循环系统中的ADM以20min的半衰期迅速代谢,ADM的水平与炎症同步。髓系细胞触发受体TREM(triggering receptor expressed on myoloidcells),属于免疫球蛋白超家族。髓系细胞触发受体-1(TREM-1)是一种表达于白细胞的细胞膜表面受体,TREM-1选择性地表达于中性粒细胞和部分单核细胞,编码基因位于人染色体6p21.1。它介导的信号传导通路在炎症的发生和级联放大中起重要作用。TREM-1激活后可上调TNF-α和IL-1等细胞因子的表达,并抑制抗炎症反应因子IL-10的表达,同时它激活的细胞因子又能上调TREM-1的表达。TREM-1与这些细胞因子之间形成的自分泌调节回路,促使炎症反应增强、放大。TREM-1能通过跨膜调节蛋白促发中性粒细胞和单核细胞的炎症反应,诱导炎症因子的分泌及钙离子总动员,使机体产生炎症并形成瀑布效应,使炎症反应扩大,甚至失去控制。因此TREM-1是近年来发现应用于诊断炎症性疾病的重要标记物,也是感染性疾病的预警指标,且与细菌感染的严重程度相关。TREM-1出现早,半衰期短,在早期炎症诊断中很有意义。近期的研究中,有学者应用PCT来进行肺炎的诊断和指导临床用药,但缺乏大样本的证据,单一炎症指标判断感染的病情准确性较低,联合三个炎症指标能提高准确性。本实验拟通过ELISA法(enzyme-linked immunosobent assay)检测肺炎患者血清PCT、ADM及TREM-1浓度的动态变化;应用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线计算曲线下面积,探讨三个炎症指标在肺炎早期诊断的敏感性与特异性;采用CURB-65评分将肺炎患者分为轻、中、重组,探讨不同严重程度组病人三个炎症指标浓度的区别;根据2007年IDSA/ATS社区获得性肺炎指南意见:PSI评分与肺炎预后的相关性较密切,通过三个炎症指标与PSI评分的相关性,并动态观察死亡患者与存活患者的三个炎症指标的变化判断肺炎预后。为肺炎的早期诊断及严重度判断、预后提供临床依据。材料与方法1、收集2008年7月至2008年12月就诊于广州市越秀区人民医院内科的42例肺炎患者,均符合肺炎诊断标准(参照第7版内科学教材),患者均在发病2天以内就诊。30例同期有呼吸道症状(咳嗽、咳痰、胸痛、咯血等)的非肺炎住院病人作为对照组。2、记录入选病例的性别、年龄、合并的基础疾病,入院前用药情况、入院时症状及持续时间,入院后24小时之内的体温、呼吸频率、血压、心率、意识状态及肝功能、肾功能、痰和/或血培养、影像学检查结果,入院后治疗及病情变化和预后。在入院第1、3、7天采外周静脉血各3ml,分离血清,ELISA方法检测PCT、ADM及TREM-1的浓度。医院检验室检测血常规、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR),C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)。肺炎组进行CURB-65评分及PSI评分(pneumonia severity index)。2、计量资料均符合正态性分布,以均数±标准差表示。组间比较采用单因素方差分析。计数资料的组间比较采用χ2检验。评价各指标诊断肺炎的能力采用特异性、敏感性以及受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线计算曲线下面积。三组数据与PSI评分线性相关采用Spearman相关。所有统计学分析均采用SPSS12.0软件完成,显著性水平为0.05。结果1、入院第1天(发病2天内)检测肺炎患者血清PCT、ADM、TREM-1的浓度较对照组均增高,其中ADM、TREM-1的增高有统计学意义。通过ROC计算PCT、ADM及TREM-1曲线下面积分为0.621,0.843,0.775。取PCT、ADM、TREM-1、CRP、ESR、WBC计数截值分为2.32 pg/ml、0.714ng/ml、1.152ng/ml、10 mg/L、20mm/h、>10×10~9/L时,ADM诊断肺炎时敏感性71.4%,特异性100%, PCT、TREM-1敏感性33.3%、35.7%,特异性90%、100%。2、根据CURB-65评分肺炎患者分轻、中、重组,分组从轻到重,血清ADM、PCT的浓度随之升高,各组中浓度差异有统计学意义;而TREM-1的浓度与病情严重程度呈同步变化的趋势,但无统计学差异。3、PSI评分与血清PCT、ADM、TREM-1的浓度均有正相关。死亡患者血清PCT浓度高于存活组,有统计学意义。而血清ADM、TREM-1浓度在死亡组较存活组增高,但无统计学意义。随疾病好转,存活组三指标均明显下降,但死亡组3次检测ADM、TREM-1浓度改变无下降,且PCT浓度持续升高。结论1、PCT、ADM和TREM-1在肺炎诊断中的应用价值肺炎患者在发病早期血清PCT、ADM和TREM-1浓度即开始升高,虽然上述三种炎症标志物诊断肺炎的敏感度普遍不及临床已广泛应用的ERS、CRP和中性粒细胞计数,但三者特异性明显高于经典的化验结果。2、PCT、ADM和TREM-1与肺炎严重程度的相关性通过CURB-65评分将肺炎患者划分为轻、中、重度,血清PCT、ADM浓度与肺炎严重程度存在相关性,病情越重,PCT与ADM浓度越高。TREM-1浓度与病情严重程度同步变化的趋势,但与病情严重程度的相关性未达显著性差异。3、PCT、ADM和TREM-1在判断肺炎患者预后的价值肺炎患者在接受有效抗感染治疗后,病情好转,同时血清PCT、ADM和TREM-1下降,提示三者能同步地反映肺炎患者病情。另外,PSI评分与肺炎的预后关系密切,分值较低者预后较佳。在患者住院期间,经有效抗感染治疗后,PSI评分下降,其变化与PCT、ADM和TREM-1的动态变化呈正相关。如果患者血清PCT、ADM和TREM-1浓度升高,并呈上升趋势,应考虑到患者预后不良。