论文部分内容阅读
阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD），又称为老年性痴呆，是常见的痴呆类型，严重影响老年人的生活质量。AD是中枢神经系统进行性的退行性病变，由于缺乏生物学标志，其临床诊断仅可能作排除性的诊断，只有通过脑组织活检或尸体检查才能确诊。目前临床对AD的治疗方法均只是对症疗法，而不是病因治疗。因此，如何提高AD临床诊断的准确性，如何提高对早期AD甚至AD前期诊断的敏感性是当前迫切需要解决的问题之一。虽然临床研究均表明影像学检查对AD诊断具有一定价值，但缺乏病理及病理生理学的验证，对于一些研究结果不能进一步深入地分析，而且以病人为研究对象的研究通常始于疾病的较晚期阶段，这样不容易反映AD发生、发展的动态过程，更不能早期发现AD。实验动物模型则为较好的替代方法。至今，国内外尚未见关于AD大鼠模型的MR海马容积测量和1H MRS的研究报道，亦未见有关AD大鼠模型除老年斑的影像学表现外其它的影像学改变及1H MRS改变的病理及病理生理学基础研究的报道。 本研究的目的在于发现AD早期甚至临床前期的影像学特征，从而确定MRI、海马MR容积测量和海马1H MRS检查对AD早期诊断的价值。此外，探讨AD各种影像学改变的病理及病理生理学基础，为临床的进一步研究奠定更充实的基础。 本研究建立了Aβ1-40海马注射AD大鼠模型180只，随机分为实验组和对照组，每组各90只。实验组和对照组分别设置5个时间点：1周、2周、4周、6周、8周，每组每个时间点有大鼠18只。进行不同阶段AD老年性痴呆动物模型的影像与病理对照研究大鼠模型的头颅M租检查与海马MR容积测量;采用9.4T NMR波谱仪测定不同阶段海马内化合物的变化，特别是以往的临床研究认为较有价值的N一乙酞天门冬氨酸（NAA）、肌醇（Ml）和胆碱类物质（Cho）等;行为学检查采用跳台试验检测短期记忆能力、长期记忆能力和学习能力;脑组织病理学检查包括HE染色、刚果红染色和Bielschowsky氏改良染色，并对第8周实验组和对照组大鼠海马组织进行透射电镜检查;病理生理学检查包括ATP酶、乙酞胆碱酷酶（AehE）和总抗氧化能力（TAOC）的测定等。 神经病理学检查显示，AD大鼠模型建立成功后两周开始逐渐出现神经纤维的变性和淀粉样蛋白的沉积，老年斑（不典型老年斑为主）的出现较神经纤维缠结晚，胶质细胞增生明显，但无神经元的缺失。 病理生理学结果表明，与对照组相比，海马ATP酶、AchE及TAOC均明显降低;实验组各个时间点c扩气M扩气ATP酶和TAoc的差别具有统计学意义（r值分别为3.046和11.581，p值分别为0.036和0.000）;TAoC与N矿一K+一ATP酶活性间存在相关关系（Pearson相关系数为0.405，P<0 .05）。 行为学检查显示，与对照组相比，实验组于术后第一周近期记忆和远期记忆能力明显降低，术后第八周则出现远期记忆能力和学习能力的减低，远期记忆能力与AchE活性之间、学习能力与TAOC之间具有相关性 （Pearson相关系数分别为0.384和0.597，p值分别为0.036和0.001）。 大鼠头部MFJ于术后早期可见海马境界的模糊，其后于乃wi海马和邻近脑组织内逐渐出现大小、形态不一的低信号影，术侧海马形态变得略不规则。术后第八周脑室系统略扩张，颖极蛛网膜下腔略增宽。海马MR容积测量未见海马体积的萎缩。 与对照组相比，海马离体’H MRS只有NAA/Cr的变化具有统计学意义，具体表现为术后一个月内NAA/Cr降低，其后升高，这种变化与病理老年性痴呆动物模型的影像与病理对照研究生理学检测的TAoc具有负相关性（Pearson相关系数为一0.624，p值为0.003），与’H MRS检测的Cho/C:的变化具有正相关性（Pearson相关系数为0.556，p值为0.011）。而且，NAA/Cr的升高对AD的诊断具有重要价值。 本研究得出的结论为: 1 .Ap、1期)海马注射大鼠模型是研究AD影像学改变的一种有用的动物模型，它不仅模拟出AD相关的行为学改变，而且亦出现类似人类AD的神经病理学及病理生理学改变。此外，与其它动物模型相比，该模型制作方法简单。 2.头部M侧扫描可较海马MR容积测量更早地提示AD的存在。在MR容积测量未发现海马体积的明显减小时，MIU可提示有价值的信息:侧脑室及颖极蛛网膜下腔局部轻度扩张。 3.本研究首次发现了AD大鼠模型早期海马’H MRS的异常表现为NAA/Cr的改变。海马的NAA/Cr最初降低，其后升高，这种变化明显早于MFCr、Cho/Cr的变化。同时，本研究首次发现了早期NAA了Cr变化的病理基础与神经元数目无关，而是反映了神经元的能量代谢状况。 4.本研究首次发现了AD大鼠模型早期海马MFCr的变化与胶质细胞计数无相关性。因此，MFCr的变化并非仅由胶质细胞数目的增减所引起，还有其它许多影响因素。这也提示，临床检测到的脑组织内MFCr的升高不能简单地解释为胶质增生。此项研究成果对于AD临床具有重要指导意义。 5.本研究首次提出了早期海马 NA户以Cr的升高可能对AD的临床诊断具有重要价值，预测AD的发生。