基于二硫化钼和二氧化硅纳米载体的递药系统用于骨关节炎和癌症治疗的研究

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纳米医学是利用纳米材料的工程化实现某种医疗效果(如疾病诊断,治疗或诊疗等)的科学。其中,药物制剂是纳米医学研究最为广泛一个领域,其将纳米制剂注射入人体用于疾病治疗或诊断。传统纳米递药系统(nanoparticulate drug delivery systems,NDDSs)的设计主要用于克服传统药物溶解性差,血液半衰期短和不具靶向性等局限,而纳米医学的快速发展使NDDSs能通过创新智能化设计实现向病理区域更高效递送药物。目前,更有将生物医学成像与创新性疾病治疗功能相结合的多功能NDDSs,其通过成像引导治疗,检测治疗效果等途径实现更有效的疾病治疗。这也为除癌症以外,关节炎和阿尔兹海默病等多种疾病的治疗提供了新的思路。纳米粒子(Nanoparticles,NPs)是NDDSs的重要组成部分,主要包括软NPs(如脂质体)和硬NPs(如金NPs)。无机NPs种类多样,而且其独特的物理化学性质使其广泛应用于NDDSs的构建并用于疾病治疗,诊断或诊疗。其中,二维纳米材料是已知最薄的材料,拥有最大的表面积体积比,在药物输送和释放方面有较大的潜力;而介孔纳米材料以其大比表面积和孔体积广泛用作各种分子量治疗剂的运输载体。但是,生物体内的生理屏障影响NDDSs的生物利用度,同时无机NDDSs的安全性问题限制其进一步临床转化。详细了解NDDSs与生物体的相互作用,精确控制NDDSs的合成,综合评价NDDSs的生物安全性对实现其临床转化具有重要指导意义。基于以上研究背景,本论文设计合成了两种纳米递药系统——基于二硫化钼纳米片的近红外光响应药物控释系统和基于介孔二氧化硅的肿瘤微环境响应药物控释系统,并分别研究他们对骨关节炎和癌症两种疾病的治疗效果及其治疗机制。全文共分为三个章节。第一章:绪论,介绍了以无机NPs为基础构建的NDDSs在疾病治疗,诊断及诊疗方面的应用。主要从以无机NDDSs在体内治疗,生物医学成像,疾病诊疗及面临的挑战四方面介绍,重点介绍了以无机NDDSs在体内治疗方面的应用。第二章:通过简单地机械剥离合成了片状二硫化钼,并通过化学修饰具有生物相容性的壳聚糖,负载抗炎药物地塞米松,合成了一种响应近红外光并能控制药物释放的关节腔内纳米递药体系MoS2@CS@Dex(MCD)。在体外光热性能和药物释放行为的研究中,发MCD具有良好的光热转换能力且能响应近红外光释放药物。在细胞水平上,MCD能下调炎症细胞中的炎症因子并减少其对软骨细胞代谢的影响。最后,在对骨关节炎模型鼠治疗效果的研究中,发现MCD在小鼠体内仍能光热转换并且能延长药物在关节腔内的滞留时间,而且其治疗效果优于传统药物,无毒副作用。表明MCD有治疗骨关节炎的巨大潜力。第三章:在沿用传统“模板法”合成介孔二氧化硅后负载吲哚菁绿,原位生长MnO2壳并修饰PEG,合成了一种能响应并调节肿瘤微环境,通过增强光动力疗法(PDT)和化学动力疗法(CDT)治疗乳腺癌的NDDSsMS-ICG@MnO2@PEG(MIMP)。在体外的性能评估实验中,MIMP能消耗GSH并能通过CDT和增强PDT产生ROS。在细胞水平上,MIMP能改变细胞内的氧化还原水平,上调细胞内ROS,通过破坏线粒体氧化应激诱导4T1细胞凋亡。在体内肿瘤模型的研究中,MIMP能抑制肿瘤生长并通过改善肿瘤微环境和治疗抑制癌细胞淋巴转移,且对体内主要内脏器官无毒副作用。实验结果证明MIMP具有临床转化治疗乳腺癌的潜力。
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