研究背景高血压和急性肾损伤(AKI)均是影响人类健康及生活质量的重要危险因素,也显著增加了人们的经济消费。2025年高血压患者将达到15.6亿。中等收入国家的高血压患者为23%到52%,有研究报道中老年人发生高血压的剩余寿命风险达90%。近些年中国成人高血压的患病率逐渐增加,以人群为基础的研究表明中国人群的高血压患病率为26.6%到40%。高血压可以引起人体多个器官的损害,血压轻度升高便可导致中风、心力衰竭衰及肾脏疾病。高血压对肾脏的损害也逐渐成为全球关注的重要问题,高血压显著增加CKD的患病风险,尿蛋白的增加与血压的升高显著相关。近些年来,关于高血压与AKI的研究越来越多,很多研究表明,高血压是导致AKI的主要独立危险因素。AKI是短期内发生的肾功能不全性疾病,以肾功能在短时间(7天)内的下降为特点,它是住院患者常见的合并症,从2004年至今,已相继出现多种用于诊断AKI的标准,虽然这些标准的诊断方法不同,但均显示AKI显著增加长期或者短期的死亡风险、院内消费、住院时间等不良预后。然而不同的人群,AKI的流行状况是不同的,以不同人群为基础的研究发现,AKI的患病率约为0.7%到70%。虽然很多研究已经对高血压和AKI分别进行了普遍而深入的探查,然而,据我们所知,并无关于中国成人高血压人群中院内获得性AKI(HA-AKI)的发生率、危险因素及预后的研究。虽然很多研究发现,高血压的常见合并症如心力衰竭、心肌梗死及脑卒中等显著增加了 AKI的发生风险,但这些合并症在高血压人群中对AKI的影响尚未得到充分验证。研究目的本研究的主要目的为估测中国高血压成人患者HA-AKI的发生率,探究高血压患者中导致HA-AKI发生的危险因素及HA-AKI患者的院内预后,为中国高血压患者的HA-AKI流行病学现状提供依据。研究方法我们在中国的北部、中部和南部三个区域的医院进行了大规模的回顾性调查研究,收集了九个大型三甲医院(包括南方医科大学附属南方医院,中山大学孙逸仙中山医院,广东省人民医院,华中科技大学同济医学院附属同济医院,郑州大学第一附属医院,复旦大学附属华山医院,大连医科大学附属第二医院,贵州省人民医院,东南大学附属中大医院)的数据。首先我们通过各医院的电子系统首页提取病人的基本住院信息,包括年龄,性别,民族、居住地(城市、农村)、职业、出生日期,住院和出院日期、病人的出入院诊断以及院内的肌酐检测情况等,为了防止病人部分信息在电子记录中的不完善,所有被诊断为AKI的患者的临床数据资料均由指定的肾内科医生从电子病例系统中摘录,并填入病例报告表中,最后使用EpiData软件录入这些信息,摘录的内容如下:(1)个人信息:年龄、性别、民族、职业及居住地,受教育程度。(2)个人史:吸烟、饮酒史,婚育史。(3)AKI信息:患者出入院日期,是否以急性肾损伤或急性肾衰竭入院。(4)诊断信息:出入院诊断及病理诊断(有病理报告者需提供),入院诊断即入院时的主要诊断,出院诊断即出院时的所有诊断。(5)手术情况:手术日期及术后发生AKI的时间,(6)系统性的疾病(血液系统疾病、消化系统疾病、神经系统疾病、泌尿系统疾病、心血管系统疾病),(7)药物:服用ACEI/ARB药物、非甾体类消炎药、抗生素及中成药的具体名称,每日剂量。(8)是否入住ICU及入住ICU的时间,入住ICU前后发生AKI的时间。(9)既往疾病史:既往是否患高血压、急性心急梗死、心脏衰竭、糖尿病、脑卒中、乙肝、丙肝、结核、肿瘤、慢性肾炎、慢性肾脏病、泌尿系结石等。病人的最后信息结合导出的电子信息及病例报告表使用。我们的高血压研究队列人群清除了 4-5期CKD患者和肾移植患者,仅选取年龄≥15岁或≤100岁的患者。分析集纳入住院的前30天中连续7天内有2次或者2次以上血肌酐检测次数的患者;对于多次入院者仅保留首次入院的信息纳,由于我们仅研究院内HA-AKI,在分析集中为避免CA-AKI的干扰,将CA-AKI患者清除。我们使用以下标准定义CA-AKI:(1)住院患者的信息中显示以急性肾损伤或急性肾衰竭入院;(2)住院患者入院后前两天的肌酐变化符合KDIGO标准;(3)女性患者入院第一次检测的肌酐大于1.1mg/dl,男性患者入院第一次检测的肌酐大于1.4mg/dl(相当于同性别年龄为60岁人群eGFR为90ml/min/1.73m2者的1.5倍),并且入院第一次的肌酐值为肌酐最小值的1.5倍。满足以上一条则为CA-AKI。我们使用KDIGO标准定义AKI,即48小时内血肌酐较基线升高0.3mg/dl或者7天内血肌酐较基线升高50%。我们首先将患者的肌酐数据按检测时间的先后顺序排序,对于任意一个时间t,t之前的七天内的平均肌酐作为基线肌酐,时间t之后的七天内的肌酐与此基线肌酐进行比较计算,若符合KDIGO的标准,则诊断为AKI,发生AKI最早的时间则为AKI的诊断时间,相应的基线肌酐则为患者的基线肌酐,若未诊断为AKI,则入院后第一个30天内的平均肌酐为基线肌酐。最后符合KDIGO的诊断标准而不满足CA-AKI诊断标准的则定义为HA-AKI。我们把根据KDIGO诊断为AKI之后的最高肌酐值作为峰值肌酐,根据峰值肌酐与基线肌酐的比较和透析情况将HA-AKI分为三个等级。我们使用慢性肾脏病流行病学合作(CKD-EPI)公式计算eGFR。CKD的定义如下:1住院信息中诊断为CKD;2 AKI(CA-AKI或者HA-AKI)患者的基线eGFR小于 60 ml/min/1.73m2;3 非 AKI 患者的最大eGFR 小于 60 ml/min/1.73 m2,以上三条满足其一则为CKD,另外所有的其他的合并症均根据住院信息中住院诊断的名称进行定义。我们使用查尔森合并症指数评判合并症的情况。HA-AKI的主要终点为院内死亡,其他终点为是否入住过ICU、住院的时间以及院内总消费。HA-AKI患者肾功能完全康复定义为出院前血肌酐降至非HA-AKI范围,且在不采用透析的情况下,血肌酐下降至少低于峰值肌酐0.3mg/dl。短暂的HA-AKI定义为HA-AKI的持续时间小于3天。未康复包括肾功能未完全康复、未有好转及恶化的患者。本研究采用单因素分析筛选可能导致HA-AKI发生的危险因素(p<0.1),将单因素分析筛选的变量纳入多变量的cox比例风险模型分析。对于显著增加HA-AKI发生风险的因素,我们计算了该因素导致HA-AKI发生的人群归因分值(PAF)(由该因素导致的HA-AKI占总人群HA-AKI数量的百分比),HA-AKI与院内死亡的相关性以及HA-AKI患者中死亡的危险因素均使用多变量校正的cox比例风险模型进行分析。校正的变量包括年龄、性别、合并症、手术及医院。采用多变量logistic回归模型分析HA-AKI与是否入住过ICU、院内消费及住院时间的关系。在分析时将住院时间与院内总消费进行对数(log)转换。本文所有的分析均采用3.2.0版本的R统计软件。研究结果本研究分析集有26389例高血压患者,原发性高血压占98.9%,其中高血压低危组、中危组、高危组和极高危组的比例分别为15.0%、5.2%、17.0%和61.7%,HA-AKI的发生率为8.4%,HA-AKI Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级的发生率分别为5.9%、1.2%、1.3%。本研究人群的平均基线eGFR为80.2(sd=22.6)ml/min/1.73m2,平均年龄为65.5(sd=13.4)岁,女性比例为40.7%,CKD患者占16.8%。已存在的 CKD(HR=2.41,95%CI=2.19-2.65)、肺炎(HR=1.53,95%CI=1.37-1.69)、心力衰竭(HR=1.42,95%CI =1.27-1.58)、休克(HR=3.6,95%CI=2.99-4.33)、急性心肌梗死(HR= 2.15,95%CI =1.8-2.56)、消化道出血(HR=1.73,95%CI=1.41-2.13))、泌尿系梗阻(HR=1.34,95%CI =1.00-1.79)均显著增加了高血压患者发生HA-AKI的风险,PAF值分别为20.4%、9.5%、9.1%、5.1%、4.1%、1.9%和0.6%,已存在的CKD导致HA-AKI发生的风险在高血压人群中所占比重最大(20.4%),其次为肺炎(9.5%)和心力衰竭(9.1%)。休克(HR=5.26,95%CI=3.82-7.24)、肺炎(HR=1.64,95%CI=1.23-2.21)、已存的 CKD(HR=1.43,95%CI=1.08-1.9)、脑卒中(HR=1.36,95%CI=1.02-].82)、实体肿瘤(HR=1.49,95%CI=1.07-2.07)、急性心急梗死(HR=1.74,95%CI=1.11-2.72)、创伤(HR=3.19,95%CI=1.24-8.22)均是导致 HA-AKI 患者发生院内死亡的显著的危险因素,而施行了心血管手术(HR=0.3,95%CI=0.14-0.65)及非心血管手术(HR=0.65,95%CI=0.48-0.87)的患者的死亡风险显著降低。消化道出血、心力衰竭及泌尿系梗阻虽然是HA-AKI发生的显著危险因素,但未显著增加HA-AKI患者的死亡风险。高血压人群中,年龄越大,HA-AKI的发生率越高,院内死亡率也随年龄的升高而逐渐增加,而多变量校正的cox模型显示,随年龄升高发生HA-AKI的风险并未显著增加,相对15-40岁的高血压患者,年龄在40-59岁,60-79岁、80-100岁的发生HA-AKI的风险比(95%可信区间)分别为0.85(0.65-1.11)、0.78(0.60-1.02)、0.78(0.59-1.04),年龄与HA-AKI人群的院内死亡也无显著相关性,与15至39岁的人群相比,40岁至59岁、60岁至79岁、80至100岁院内死亡的风险比(95%可信区间为)0.96(0.31-2.79)、1.10(0.37-3.28)、1.15(0.38-3.50)。性别之间,导致HA-AKI发生的危险因素存在差异,女性人群中,随着年龄的增加,发生HA-AKI的风险有所改变,与15-39岁的患者相比,40至59岁、60至79岁的患者发生HA-AKI的风险是降低的,风险比(95%可信区间)分别为 0.54(0.34-0.84)、0.55(0.36-0.86),而 80 至 100 岁的患者发生 HA-AKI 的风险(HR=0.66,95%CI=0.42-1.06)无显著变化,脓毒血症是导致HA-AKI发生的显著危险因素,其风险比(95%可信区间)为1.88(1.13-3.14);而在男性患者中,年龄、脓毒血症与HA-AKI的发生无显著的相关性。与未行心血管手术的患者相比,心血管手术在女性患者中使HA-AKI发生的风险增加了 1.69倍,而在男性中增加了 2.63倍。在原发性高血压的人群中,与高血压低危组相比,高血压中危组(HR=0.99,95%CI=0.79-1.24)和高危组(HR=1.07,95%CI=0.91-1.25)并未显著增加发生HA-AKI的风险,而高血压极高危组发生HA-AKI的风险增加了 24%。高血压性肾脏病也显著增加HA-AKI的发生风险,而高血压性脑病、高血压性心脏病与HA-AKI的发生的关系并不显著。HA-AKI Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级中短暂的HA-AKI比例分别为22.4%,8.3%,5.3%。28%的患者出院前肾功能完全康复,HA-AKI Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级患者肾功能完全康复的比例分别为32.2%、24.7%和11.8%,3.3%的HA-AKI患者最终需要透析。HA-AKI Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级患者院内死亡率分别为5%、21%、34%。短暂性HA-AKI与非短暂性HA-AKI相比死亡率显著较低(4.1%vs 13.4,p<0.001),肾功能完全康复的HA-AKI患者的死亡率显著低于未完全康复者(5.3%vs 14.2%,p<0.001),需要透析的HA-AKI患者的死亡率显著高于不需透析者(31.5%vs 11.1%,p<0.001),高血压低位组、中危组、高危组及极高危组的死亡率分别为8.4%,3.9%,10.9%和 13.3%。HA-AKI的发生与院内死亡显著相关,HA-AKI级别越高,死亡的风险越大,与非HA-AKI患者相比,HA-AKI Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级发生院内死亡的风险比(95%可信区间)分别为 3.47(2.55-4.70)、8.52(6.16-11.77)、11.20(7.47-13.93),HA-AKI Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级入住过ICU的优势比(95%可信区间)分别为1.15(1.13-1.17)、1.20(1.16-1.24)、1.24(1.20-1.29),随 HA-AKI 的等级增加而升高,HA-AKI Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级的住院时间分别显著增加了 19%、34%和23%(p<0.001),院内总消费显著增加了 21%、42%和 51%(p<0.001)。结论1.HA-AKI在高血压人群中的发生率为8.4%,已存在的CKD、肺炎、心力衰竭、休克、急性心肌梗死、消化道出血、泌尿系梗阻均显著增加了高血压患者发生HA-AKI的风险。已存的CKD导致HA-AKI的发生风险在高血压患者中所占比重最大,心力衰竭、消化道出血、尿道梗阻虽然是导致HA-AKI发生的显著危险因素,但未显著增加HA-AKI患者的死亡风险。2.在原发性高血压患者中,高血压肾病患者发生HA-AKI的风险显著增加,高血压性脑病、高血压性心脏病对HA-AKI的发生作用并不显著。原发和继发性高血压对HA-AKI的发生风险无显著差异。高血压极高危组与低危组相比,显著增加了发生HA-AKI的风险。3.高血压人群中,年龄越高HA-AKI的发生率越高,但高龄并未显著增加HA-AKI的发生风险。导致HA-AKI发生的各危险因素存在性别差异,女性高血压患者中,脓毒血症是HA-AKI的显著危险因素,而在男性高血压患者中的作用并不显著。4.HA-AKI各等级均显著增加了院内死亡风险、住院总消费及住院时间等不良预后。短暂性HA-AKI与非短暂性HA-AKI相比院内死亡率显著降低,出院前肾功能完全康复的HA-AKI患者的院内死亡率显著低于未完全康复者。5.临床工作者对高血压合并心脏疾病、肾脏疾病及急性缺血性疾病的患者要注意检测肾功能,及时发现AKI,进行早期的治疗。