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沃尼妙林(Valnemulin)是截短侧耳素(Pleuromutilin)的衍生物,作为一种新型动物专用抗生素,主要用于猪支原体肺炎、猪痢疾、猪结肠炎和猪回肠炎的治疗。沃尼妙林具有休药期短、毒性低的特点,属于新型的动物专用抗菌药。随着对安全、高效、低残的绿色兽用保健品的要求越来越高,开发安全、高效的动物专用抗菌药的要求越来越迫切,各国加强了对截短侧耳素类药物的研究,诞生了泰妙菌素、沃尼妙林两个动物专用抗菌药,其中沃尼妙林以抗菌作用强、残留低,不会产生交叉耐药等特点,已成为近年来的研究热点之一。
本论文旨在利用国内现有原材料,探索出一条新的适宜工业化生产的合成路线,开发新型动物专用抗生素。
目的:合成盐酸沃尼妙林及其中间体盐酸二甲基半胱胺和D-缬氨酸邓盐,并对最终产物结构进行确认。
方法:(Ⅰ)盐酸二甲基半胱胺(8)的合成
以异丁醛(13),氨水(12)和硫粉(11)在苯溶液中进行成环反应合成2-异丙基-5,5-二甲基噻唑啉(10),以硼氢化钠还原生成2-异丙基-5,5-二甲基噻唑烷(9),再进行开环反应生成盐酸二甲基半胱胺(8)。反应式如下:(Ⅱ) D-缬氨酸邓盐(5)的合成
D-缬氨酸(7)与乙酰乙酸甲酯(6)在氢氧化钾水溶液中加热回流,加入甲基叔丁基醚,析出白色固体,得到D-缬氨酸邓盐(5)。反应式如下:(Ⅲ)盐酸沃尼妙林的合成以截短侧耳素(4)为起始原料,经对甲苯磺酰化得化合物(3)与盐酸二甲基半胱胺(8)反应,得(2-氨基-1,1-二甲基乙基)巯基乙酸,(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-八氢-5,8-二羟基-4,6,9,10-四甲基-6-乙烯基-3a,9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯(2),再与D-缬氨酸邓盐反应,得到对最终产品盐酸沃尼妙林(1)。反应式如下:
结果:按照所设计的工艺路线合成了盐酸二甲基半胱胺、D-缬氨酸邓盐和盐酸沃尼妙林,经高分辨质谱HRESIMS、红外光谱、紫外光谱、13CNMR、1H NMR以及2D NMR-HSQC对盐酸沃尼妙林结构进行了确认;对合成工艺进行了优化。
结论:合成了盐酸沃尼妙林及其中间体盐酸二甲基半胱胺和D-缬氨酸邓盐;最终产物经结构确认为盐酸沃尼妙林;优化了合成工艺。使合成原料易得、操作简便,减小了环境污染,适合工业化生产。