【摘 要】
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焦虑症和抑郁症是广泛存在的情感障碍性疾病,严重的焦虑和抑郁会诱发自杀企图或自杀行为,社会危害性极其严重。氟西汀（Fluoxetine,FLX）作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs）的代表,在焦虑症和抑郁症的临床治疗中获得了广泛应用。其通过抑制突触前5-羟色胺转运体（serotonin reuptake tran
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焦虑症和抑郁症是广泛存在的情感障碍性疾病,严重的焦虑和抑郁会诱发自杀企图或自杀行为,社会危害性极其严重。氟西汀（Fluoxetine,FLX）作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs）的代表,在焦虑症和抑郁症的临床治疗中获得了广泛应用。其通过抑制突触前5-羟色胺转运体（serotonin reuptake transporters,SERT）对突触间隙5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）的再摄取,增加突触间隙5-HT的含量来发挥抗焦虑和抗抑郁作用。但5-HT含量增加如何介导FLX的抗焦虑和抗抑郁作用呢?关于其发挥抗焦虑和抗抑郁作用的机制虽有较多报道,但确切的分子机制仍需深入研究。神经元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase,nNOS）是海马组织中催化产生NO的主要合成酶,我们课题组系列研究显示其在焦虑与抑郁行为调控中起着重要作用。CAPON作为nNOS的重要转接蛋白,被报道其编码基因的多态性与创伤后应激综合征（Posttraumatic stress disorder,PTSD）、双相情感障碍及精神分裂症具有高度的相关性。对精神分裂症和双向情感障碍患者的前额叶皮质尸检标本进行检测后发现,CAPON的m RNA和蛋白水平均显著上调,提示CAPON可能和神经精神类疾病有关。我们课题组前期结果显示,海马nNOS-CAPON耦联可作为抗焦虑的新靶点,增加其耦联会诱导小鼠出现焦虑样行为,而减少耦联可以逆转慢性应激诱导的焦虑行为。并且海马突触可塑性和Dexras1-p-ERK信号通路在nNOS-CAPON耦联调控焦虑行为中起重要作用。有报道发现5-HT通过5-HT1A受体调节海马nNOS表达。结合以上研究发现本课题拟探究临床上广泛使用的经典SSRIs类药物氟西汀是否通过影响nNOS-CAPON耦联来发挥抗焦虑和抗抑郁作用。首先我们通过建立CMS和慢性CORT暴露模型诱导小鼠产生焦虑和抑郁行为,同时通过腹腔注射给予小鼠连续28天的10mg/kg/d FLX。结果显示FLX可挽救CMS和CORT所致的焦虑和抑郁行为,并明显逆转慢性应激对nNOS和CAPON表达及耦联的影响。和以前报道一致,我们也发现FLX明显增加慢性应激暴露的小鼠海马组织中5-HT和5-HIAA的含量。于是我们运用5-HT、5-HT1AR激动剂8-OH-DPAT和5-HT1AR拮抗剂NAN-190在整体动物和体外培养的海马神经元上进一步观察5-HT系统对海马nNOS和CAPON表达及耦联的影响。结果发现5-HT和8-OH-DPAT明显减少小鼠海马组织和体外培养的海马神经元中nNOS和CAPON的表达及互作,而NAN-190显著上调海马组织和体外培养的海马神经元中nNOS和CAPON的表达及耦联,且能够逆转nNOS-CAPON解耦联剂产生的抗焦虑样作用。最后,我们对FLX逆转慢性应激调节nNOS和CAPON的表达的分子机制进行了初步探索,发现FLX可逆转慢性应激对海马NF-κB信号的激活。综上所述,我们的实验结果表明5-HT1AR介导了FLX对海马nNOS和CAPON表达及耦联的调节,FLX通过下调海马nNOS-CAPON耦联发挥抗焦虑和抗抑郁作用。
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