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阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性痴呆为主要临床表现的神经退行性疾病,表现为记忆、智力、判断能力、情感障碍和行为失常甚至发生意识模糊等,其显著的病理学特征是脑内出现老年斑、神经元纤维缠结、和神经元和突触丢失。β淀粉样蛋白(Aβ)是引起AD发病最主要的因素,是导致AD特异性病理老年斑形成的主要原因,来源于淀粉样前体蛋白(APP)经β分泌酶再经γ分泌酶进一步酶切形成的长度不等的片段。APP成分肽的释放包括Aβ沉积主要发生在突触,而新加坡分子细胞生物学研究院发现APP只在中枢神经系统郎飞氏结簇集,在外周神经呈均匀分布,并提出了AD的郎飞氏结Aβ假说,认为郎飞氏结是Aβ的重要释放位点。位于郎飞氏结区的Tenascins-R,少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(OMgp)和位于结旁区的Nogo-A是与郎飞氏结相关的轴突生长抑制因子(NGIs),而郎飞氏结是一群细胞粘附分子,细胞外基质分子和电压门控钠离子通道特异性簇集的轴突区域,结分子相互作用。OMgp与Na~+通道相互作用,参与轴突生长抑制,细胞增生调节,其LRR结构域是其神经生长抑制功能的主要功能区。Tenascin-R通过EGF-L结构域与Na~+通道β亚基相互作用参与调节Na~+通道,增强Na~+通道的电流。Nogo-A其特异性氨基端(Nogo-N),66个氨基酸细胞外域(Nogo-66)是其主要的抑制性结构域,介导轴突生长抑制和生长堆塌陷的作用。TAG1与APP相互作用以γ分泌酶依赖的方式促进APP细胞内域(AICD)的释放。在郎飞氏结,APP与钠离子通道形成复合体,相互作用正向调节Na~+内流。我们预测这些结分子与APP组成一个大的蛋白复合体,相互作用调节APP的功能,影响AICD的释放和Aβ的产生。为了探索NGI对AD的治疗作用,构建包含小鼠OMgp细胞外8 LRP重复序列,人Tenascin-R的EGF-L结构域,以及人Nogo-A的氨基端和66个氨基酸细胞外域cDNA的重组DNA疫苗;疫苗组APPswe/PS1dE9转基因AD小鼠肌肉注射NGI重组DNA疫苗,空载体组(注射pcDNA4)和空白对照组(不作任何处理)为对照组。Morris水迷宫检测其行为学差别,结果显示:4.5月龄转基因小鼠在隐蔽平台实验中,训练两天后疫苗组小鼠潜伏期比对照组缩短30%(P＜0.05)。探索实验显示3月龄疫苗组比空载体组和空白对照组小鼠穿越目标象限的次数分别增加48%和44%(P＜0.05)。免疫组化结果显示疫苗组小鼠大脑皮质和海马内老年斑的面积百分比及海马内老年斑的数量比对照组均高50%。主要脏器HE染色未见明显病理毒性。以上结果表明NGI重组DNA疫苗能够提高转基因AD小鼠的学习与记忆能力并较少Aβ斑的沉积。