本文的第一部分介绍了我们发现的一类4-苯氧基-3-吡啶甲酰胺类和4-苯氧基-5-嘧啶甲酰胺类化合物，其对TGR5受体具有良好的激动作用，是一类潜在的治疗糖尿病的药物。在合成的化合物中，部分4-苯氧基-3-吡啶甲酰胺类化合物对人TGR5受体和小鼠TGR5受体的激动活性的EC50值在1 nM以下。其中化合物40i，对人TGR5受体的激动活性的EC50值为1.5 nM，对小鼠TGR5受体的激动活性的EC50值也达到了18nM，故我们选取该化合物进行了进一步的药物代谢研究和体内降糖活性实验。该化合物对ICR小鼠进行的口服糖耐量实验表明，同对照组相比，该化合物在50 mg/kg的单次口服给药剂量下能够降低血糖曲线下面积(AUC)达44.8％。此外，该化合物在50 mg/kg的单次口服给药剂量下也能够显著降低db/db小鼠的血糖水平。进一步对ob/ob小鼠的降糖实验表明，无论是单次给药实验还是为期15天的长期给药实验，该化合物均能明显降低给药小鼠的血糖水平。但是，由于TGR5受体在胆囊的高表达，该化合物在降低血糖的同时也激活了胆囊中的TGR5受体，ICR小鼠单次口服该化合物50 mg/kg后，引起了明显的胆囊毒副作用，给药后小鼠的胆囊体积增大了314％，胆汁重量也增加了662％。　　考虑到TGR5受体在肠道中的分布特点，该受体仅在肠道中被激活后便可达到降低血糖的效果。所以，我们试图设计一类极易代谢的TGR5激动剂，该类化合物可以正常激活肠道中的TGR5受体，在吸收后又能够迅速代谢失活，从而避免了胆囊内TGR5受体的激活，达到既能降低血糖，又不引起胆囊毒副作用的目的。由于化合物40i结构中的二氯取代基不利于代谢，我们设计并合成了二甲基取代的化合物44h来加速代谢。相较于40i，40h显示出了更好的TGR5激动活性，其对人TGR5受体的激动活性的EC50值为0.72 nM，对小鼠TGR5受体的激动活性的EC50值也达到了6.2 nM。尽管44h确实在大鼠体内在口服给药剂量为5 mg/kg时显示出了较低的口服血浆暴露量(Cmax=55.7ng/mL)，但由于TGR5受体在胆囊的高表达以及该化合物极高的TGR5激动活性，该化合物还是显示出了严重的胆囊毒副作用。　　另外，我们还设计了一类非吸收性的TGR5激动剂，其中化合物56，分子量高达1401，tPSA也达到了223(A)2，如此大的分子量和tPSA大大降低了药物分子的膜透性，对大鼠进行的5 mg/kg的口服药物代谢实验表明，血浆中并未检测到该化合物。对ICR小鼠进行的口服糖耐量实验表明，该化合物在口服给药剂量为150 mg/kg时，能够显著降低血糖曲线下面积达23.8％，而其仅仅引起该批小鼠胆囊体积增大34.8％和胆汁重量增加4.3％的较弱毒性。该结果说明，非吸收性的TGR5激动剂同一般TGR5激动剂相比，能够起到降糖作用的同时，明显减小胆囊毒副作用。　　文章的第二部分介绍了一类能够用于治疗精神分裂症的GlyT-1抑制剂。通过将传统抗精神病类药物利培酮结构中的4-（1，2-苯并异噁唑-3-基）-哌啶结构片段引入到处于三期临床研究阶段的GlyT-1抑制剂RG1678结构中来替换其中的4-苯基哌嗪部分，我们设计并合成了一类N-（2，5-二取代苯甲酰基）-4-（1，2-苯并异噁唑-3-基）-哌啶类化合物作为一类新的GlyT-1抑制剂。　　首先，我们将此类结构中苯甲酰基部分的5位保持为甲磺酰基取代，对苯甲酰基部分的2位进行了构效关系研究，通过对此处引入系列烷氧基和烷胺基取代发现，部分烷氧基的取代能够保持活性，而烷胺基的取代则导致活性消失。接着，我们把5位的甲磺酰基替换为甲胺磺酰基，发现活性得到了明显的改善。其中异丁氧基衍生物64c(IC50=11 nM)，显示出了最好的GlyT-1抑制活性。我们继续对其中活性较好部分GlyT-1抑制剂进行了选择性的测试，发现该类化合物对GlyT-2，D1，D2，D3，5HT1A和5HT2A均没有明显的结合作用，显示该类化合物为一类高选择性的GlyT-1抑制剂。并进一步选取体外活性较好的化合物JQ2(IC50=30 nM)进行了体内实验，结果显示，在口服给药剂量为40mg/kg时，该化合物对三种不同的精神病小鼠动物模型均具有明显的治疗作用，对治疗精神病中的阴性症状具有明显效果，表明该类GlyT-1抑制剂是一类体内有效的潜在的抗精神病类药物。