PAK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在神经系统中的功能主要通过调控细胞骨架蛋白和基因表达实现。已知抑制PAK1活性可以挽救不同自闭症小鼠模型中的认知和记忆异常,这些疾病模型小鼠均表现出兴奋性/抑制性神经传递失衡以及内源性大麻素系统异常的表型,这就提示PAK1与兴奋性/抑制性神经传递平衡以及内源性大麻素系统有调节或被调节的关系。本课题利用转基因小鼠、蛋白活性抑制剂以及抑制短肽等工具,主要探讨了 PAK1调控抑制性神经传递的分子机制。结果表明,PAK1功能失活后:1、小鼠海马抑制性突触传递特异性减弱,导致兴奋性/抑制性神经传递失衡;2、内源性大麻素降解酶COX-2的抑制性突触分布减少,内源性大麻素AEA含量升高,抑制性突触递质释放被抑制;3、自闭症模型小鼠(fmr1基因敲除小鼠)的社交记忆缺陷被挽救,且挽救效应依赖于内源性大麻素受体CB1R。综上,我们鉴定出了一条抑制性神经传递调控的新通路:PAK1-COX-2-AEA-CB1R,干预这条通路可直接挽救自闭症类似表型。由于PAK1和内源性大麻素系统也分布于哺乳动物大脑之外的其他器官,这条通路有可能对于PAK1和内源性大麻素涉及的其他生理以及病理过程如炎症反应、癌症等也有调控作用。