HIV-1感染者和艾滋病相关淋巴瘤(ARL)EB病毒感染特点和临床意义

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目的:探究我国东部地区HIV-1感染者中EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染流行株特点和AIDS相关性淋巴瘤(Acquired Immune Deficiency Syndrome-related lymphoma,ARL)中EBV编码的micro RNAs表达特点与临床意义,为临床HIV-1感染者和ARL等EBV相关疾病提供病毒学方面的依据。对象和方法:1、收集我院住院的186例HIV-1感染者与52例非HIV-1感染者唾液和血液,通过荧光定量PCR,对血液中的病毒载量进行检测;根据EBV核抗原-3C(EBV nuclear antigen-3C,EBNA-3C)区域多态性对EB病毒分型;对EB病毒跨膜潜伏蛋白1(latent membrane protein-1,LMP-1)羧基末端(carboxy terminus,C-ter)基因进行测序,测序结果与国际上的流行株进行比较研究,并分析两组间的差异。2、收集35例EBV感染的ARL患者和20例EBV感染的HIV感染者血浆,提取RNA,通过定制的EBV micro RNA定量芯片,筛查两组间差异表达的EBV micro RNAs,用q RT-PCR进行扩大样本验证并进行靶基因预测分析。结果:第一部分1、HIV-1感染者中EBV以1型为主,2型有更高病载。不同亚型的EBV病毒载量水平存在差别(P值<0.0001)。2型比1型(P值=0.001,<0.05)和1、2混合型(P值=0.006,<0.05)病载量高。2、EBV病毒载量水平在HIV与非HIV感染者对照组间分布存在差别。病毒载量水平在低中(10~10~2拷贝/μl)、中高(10~2~10~3拷贝/μl)水平时,患者病例数分布存在差别,P值分别为<0.0001和0.01。3、HIV与非HIV感染者EBV LMP-1变体均以China1变体为主,但LMP-1C-ter变体类型的分布、30bp缺失(30bp deletion,del30)、33bp重复序列(33bp tandem repeats,rep33)热点突变的发生率两组间存在差别,P值均<0.0001。HIV感染者发生del30缺失的核酸位置不同,而非HIV感染者只在同一核酸位置(168295-168266)发生缺失;HIV感染者rep33高拷贝次数的发生率比非HIV感染者的高。第二部分1、5例ARL患者与8例HIV感染未并发淋巴瘤患者EBV mi RNAs差异表达筛选结果为ebv-mi R-BART2-5p、ebv-mi R-BART8-3p、ebv-mi R-BART15、ebv-mi R-BART19-5p、ebv-mi R-BART9-5p,相对差异表达倍数为219.69、92.67、36.56、14.16、-1.99。2、q RT-PCR扩大样本验证35例ARL患者5条EBV mi RNAs筛选结果与ebv-mi R-BART6-3p,与20例非淋巴瘤的HIV感染者相比,6条EBV mi RNAs差异表达与筛选结果一致。ebv-mi R-BART2-5p、ebv-mi R-BART8-3p、ebv-mi R-BART15、ebv-mi R-BART19-5p、bv-mi R-BART6-3p 5条EBV mi RNAs相对表达上调,mi R-BART9-5p相对表达下调。3、ebv-mi R-BART8-3p、ebv-mi R-BART19-5p与ebv-mi R-BART9-5p在血浆中的相对表达量分别与国际预后指数(international prognostic index,IPI)评分、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分和淋巴瘤B症状发生情况存在正相关,P值分别为0.03,0.01,0.04。与IPI评分对ARL预后评估效果相比,6条EBV mi RNAs作为ARL预后评估的生物标记物更优。预测到一些靶基因以及对应的20条信号通路如IκB/NF-κB信号通路、T细胞受体信号等通路可能与ARL发病有关。结论:1、在我国东部地区,HIV感染者EBV病毒存在较高的活动性病毒复制;EBV感染以1型为主,EBV 2型感染者有更高的EBV病毒载量;LMP-1变体均以China1变体为主,与非HIV感染者比较,LMP-1 C-ter变体类型的分布、del30、rep33热点突变的发生率存在差别。2、ARL患者ebv-mi R-BART2-5p、ebv-mi R-BART8-3p、ebv-mi R-BART15、ebv-mi R-BART19-5p、ebv-mi R-BART9-5p、ebv-mi R-BART6-3p 6条EBV mi RNAs存在较高的差异表达;其中ebv-mi R-BART8-3p、ebv-mi R-BART19-5p、ebv-mi R-BART9-5p与ARL患者临床特征(IPI评分、ECOG评分和淋巴瘤B症状)密切相关,可以作为ARL预后评估的生物标记物;其致病作用可能是通过调控ARL肿瘤信号通路。
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