【摘 要】
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背景和目的T细胞的稳态维持机体内环境的平衡,而代谢是影响着T细胞稳态的关键因素,尤其是在肿瘤微环境中,T细胞的代谢由氧化磷酸化转为糖酵解,维持T细胞活性的能量减少,并且T细胞表面的抑制性受体还会受到来自肿瘤细胞以及调节性免疫细胞的信号而激活,抑制T细胞分泌细胞因子,导致肿瘤细胞免疫逃逸。因此,以重新激活T细胞为目的的肿瘤免疫疗法在临床肿瘤治疗中硕果颇丰,给肿瘤患者带来了希望。但这种治疗手段只针对部
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背景和目的T细胞的稳态维持机体内环境的平衡,而代谢是影响着T细胞稳态的关键因素,尤其是在肿瘤微环境中,T细胞的代谢由氧化磷酸化转为糖酵解,维持T细胞活性的能量减少,并且T细胞表面的抑制性受体还会受到来自肿瘤细胞以及调节性免疫细胞的信号而激活,抑制T细胞分泌细胞因子,导致肿瘤细胞免疫逃逸。因此,以重新激活T细胞为目的的肿瘤免疫疗法在临床肿瘤治疗中硕果颇丰,给肿瘤患者带来了希望。但这种治疗手段只针对部分患者效果显著,对于大部分患者的治疗效果甚微,副作用大,随着肿瘤的发病率日益增加,迫切地需要更安全更高效的治疗手段去应对。GP73是一种位于高尔基体上的跨膜糖蛋白,参与机体代谢途径。研究发现,在肝细胞癌、结肠癌、前列腺癌等肿瘤组织中,GP73的表达水平往往会呈倍数增长,并且GP73还会使EGFR/RTK信号通路及下游AKT/S6K信号通路持续激活,最终导致肿瘤的生长与转移。T细胞作为抗肿瘤免疫中的关键角色,而GP73是否参与影响T细胞的功能仍未可知。本研究聚焦于T细胞中GP73的功能,旨在为临床肿瘤免疫治疗提供数据支持。方法利用流式细胞术检测人和小鼠T细胞经CD3/CD28抗体激活前后GP73的表达水平;利用Cre-Loxp系统构建T细胞GP73特异性敲除小鼠,通过皮下种植肿瘤和T细胞体外杀伤实验,研究T细胞的功能是否会因GP73的敲除而受到影响;对肿瘤中分离出来的CD45+细胞进行单细胞测序分析,研究敲除小鼠和对照组小鼠T细胞中KEGG通路及基因表达的差异;利用TCGA数据库分析多种肿瘤数据中GP73与TOX、HIF-1α的相关性;利用Jurket T GP73ko细胞系检测TOX、HIF-1α的蛋白表达水平;利用免疫共沉淀研究GP73与TOX、HIF-1α之间是否存在相互作用;结果人和小鼠T细胞中表达GP73的水平较高,并且在经过CD3/CD28抗体刺激活化后,GP73表达水平会进一步增加;在荷瘤小鼠模型中,敲除小鼠的肿瘤表现出较快的生长能力,与之对应的是,在小鼠T细胞体外杀伤实验中,敲除小鼠T细胞也表现出相对较弱的肿瘤杀伤能力;单细胞测序分析发现敲除小鼠T细胞基因组中耗竭性免疫检查点TOX、CD244表达增加,糖酵解相关基因HIF-1α等水平明显降低,经过TCGA数据库分析发现在肝细胞癌、结肠癌和黑色素瘤中GP73的表达水平与HIF-1α呈正相关。与单细胞测序结果一致的是,在Jurket T GP73ko细胞系中也发现HIF-1α表达水平的降低和TOX的增高。结论GP73在T细胞中的敲除减弱了T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能,这种影响似乎是通过加速T细胞的耗竭以及降低T细胞的代谢能力而实现的,而具体的影响机制需要更进一步的研究去探索。
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