【摘 要】
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目的近年来,人类对月球的科学研究已成为国内外深空探索空间活动的趋势和热点。但月球尘埃颗粒是登月探测器和登月宇航员必须面临的环境威胁因素。虽然越来越多的研究表明月尘颗粒可引起肺损伤和癌变发生,但其潜在毒性机制尚不清楚。本次科学研究借助代谢组学和转录组学分析手段,对月球尘埃样品暴露下的大白鼠肺组织的基因表达差异性和代谢物质变化水平展开深入研究分析,为我国制定月尘允许暴露限值标准和月球尘埃的人类健康风险
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目的近年来,人类对月球的科学研究已成为国内外深空探索空间活动的趋势和热点。但月球尘埃颗粒是登月探测器和登月宇航员必须面临的环境威胁因素。虽然越来越多的研究表明月尘颗粒可引起肺损伤和癌变发生,但其潜在毒性机制尚不清楚。本次科学研究借助代谢组学和转录组学分析手段,对月球尘埃样品暴露下的大白鼠肺组织的基因表达差异性和代谢物质变化水平展开深入研究分析,为我国制定月尘允许暴露限值标准和月球尘埃的人类健康风险标准提供参考。方法1.将体重在190g-220g,SPF级雄性Wistar大鼠,自由进食进水喂养一周后,随机分为生理盐水组和模拟月尘组。2.模拟月尘组（CLDS-i组）大鼠在7mg/m3的模拟月尘浓度下染尘4h/d,7d/周,共4周,对照组同条件下暴露生理盐水,然后取两组大鼠肺组织。3.将大鼠肺组织一部分石蜡包埋,切片,苏木精-伊红染色,进行组织病理学观察。4.将剩余肺组织分别进行非靶向代谢组学和转录组学分析。5.ELISA和qPCR实验检测大鼠肺组织中与氨基酸代谢相关的关键酶GST、ODC、OGDH、GLS、GDH、GAD的酶含量水平和mRNA相对表达水平。6.qPCR检测炎症相关因子CD19、BTK、Cxcl13、Cxcr5、Ccl19相对表达水平。7.Western blot和qPCR检测BAFF/BAFFR介导的NF-κB信号通路相关因子的蛋白和mRNA相对表达量。结果1.组织病理学结果:与生理盐水组相比,模拟月尘组中观察到更严重的充血现象,大量炎性细胞聚集和浸润,肺泡结构发生明显变化。2.代谢组学分析结果:与生理盐水组相比,模拟月尘组肺组织中有141种代谢物发生显著变化,结合KEGG代谢通路分析氨基酸代谢影响最大。CLDS-i组的 GST（P＜0.01）;ODC（P＜0.001）;OGDH（P＜0.05）;GLS（P＜0.05）;GDH（P＜0.01）的mRNA水平升高,GAD（P＜0.05）mRNA水平降低,这些关键酶的酶含量变化水平与qPCR结果一致。3.转录组学分析结果:与生理盐水组相比,模拟月尘组大鼠肺组织共鉴定出571个差异表达基因,并发现这些差异基因主要参与淋巴细胞、白细胞活化分化的调节、对刺激反应的正向调节以及免疫系统反应的调控过程,qPCR结果显示,模拟月尘组的炎症免疫相关因子CD19（P＜0.001）;BTK（P＜0.001）;Cxcl13（P＜0.01）;Cxcr5（P＜0.05）;Ccl19（P＜0.05）mRNA的相对表达量显著上调,这与RNA-seq测序结果一致。4.组学联合分析结果:差异基因与差异代谢物的联系主要涉及在色氨酸代谢,氨基酸生物合成,精氨酸与脯氨酸代谢等代谢途径。并筛选出5个与氨基酸代谢显著相关的基因,分别是:ENSRNOG00000003709（Kmo）,ENSRNOG00000029993（Kynu）,ENSRNOG00000009348（Nos3）,ENSRNOG00000013304（Arg1）,ENSRNOG00000032959（Adh7）。5.qPCR和Western blot结果分析:与生理盐水组相比,模拟月尘组BAFF（P＜0.05）;BAFFR（P＜0.05）;TRAF2（P＜0.05）;NIK（P＜0.05）;P52（P＜0.05）mRNA及其蛋白表达均增加,IL-1β和TNF-α蛋白水平也上调。结论1.代谢组学分析表明氨基酸代谢变化可能与模拟月尘致肺损伤的发病机制密切相关,氨基酸代谢物有可能成为月尘暴露有关肺部疾病的潜在性生物标志。2.在转录组学分析中,CLDS-i主要参与白细胞、淋巴细胞等免疫炎症细胞的活化分化功能调控,介导炎症与疾病相关的信号通路活化,加快炎症病变的发生和进展。3.整合转录组学和代谢组学数据,筛选出与氨基酸代谢显著相关的基因:Kmo、Kynu、Nos3、Arg1和Adh7,这些基因可能是治疗氨基酸代谢疾病的关键靶点。4.CLDS-i可能是通过激活BAFF/BAFFR介导的NF-κB信号通路来促进肺组织炎症反应发生和进展,并能导致肺组织氨基酸代谢异常。
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