不对称催化氧化制备S-泮托拉唑新工艺与3,5-二亚甲基-1,7,9,11-四氧螺环[5,5]十一烷的合成研究

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S-泮托拉唑对于治疗消化性溃疡疗效好、毒副作用低、生物利用度高、作用时间长,因而具有明显的临床治疗优势,广阔的市场应用前景。我们发展了一种适于工业化生产的高效制备S-泮托拉唑的新方法:应用酒石酸酰胺衍生物配体和四异丙氧基钛形成的手性络合物作为催化剂,枯烯过氧化氢作为氧化剂,不对称催化氧化泮托拉唑硫醚来制备S-泮托拉唑。通过对反应条件的优化,反应转化率大于95%,对映选择性大于97%。经纯化,产品质量达到FDA同类产品标准,光学纯度和化学纯度都大于99.5%,硫醚含量小于0.1%,砜的含量小于0.1%,并将其制备成质量合格的钠盐。然后,将工艺放大到100克规模,工艺稳定,具有工业化前景。   膨胀单体3,5-二亚甲基-1,7,9,11-四氧螺[5,5]十一烷具有减少聚合性体积收缩的作用,因此,对其合成方法进行了研究。以丙烯酸乙酯与甲醛为原料,经Baylis-Hillman反应再还原的方法合成了关健中间体2-亚甲基-1,3-丙二醇;用碳酸二苯酯与五氯化磷反应合成了二氯二苯氧基甲烷;再以2-亚甲基-1,3-丙二醇与二氯二苯氧基甲烷为原料合成了膨胀单体3,5-二亚甲基-1,7,9,11-四氧杂螺环[5,5]十一烷;以4,4’-二羟基二苯砜与甲基丙烯酸缩水甘油酯为原料合成了双酚-S-双(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟丙基)醚(BisS-GMA);3,5-二亚甲基-1,7,9,11-四氧杂螺环[5,5]十一烷的加入能明显降低BisS-GMA的聚合性体积收缩。
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