【摘 要】
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深部真菌感染可入侵机体的内脏、组织等器官,引起严重的病理性反应,进而对人类健康产生威胁。目前,临床上用于治疗真菌感染的药物普遍存在一定的毒副作用,并且随着抗真菌抑制剂的过度使用,真菌的耐药性现象也越加频繁。因此,开发新型高效、低毒的抗真菌抑制剂已变得日渐紧迫。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组分,对维持真菌细胞的形态、生理功能等方面有着重要影响。角鲨烯环氧化酶（SE）与14α-去甲基化酶（CYP51）作
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深部真菌感染可入侵机体的内脏、组织等器官,引起严重的病理性反应,进而对人类健康产生威胁。目前,临床上用于治疗真菌感染的药物普遍存在一定的毒副作用,并且随着抗真菌抑制剂的过度使用,真菌的耐药性现象也越加频繁。因此,开发新型高效、低毒的抗真菌抑制剂已变得日渐紧迫。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组分,对维持真菌细胞的形态、生理功能等方面有着重要影响。角鲨烯环氧化酶（SE）与14α-去甲基化酶（CYP51）作为麦角甾醇生物合成途径中的关键限速酶,通过抑制其生物活性可实现明显的抗真菌效果。本课题以此为基础,开展目标化合物的设计、合成以及生物活性评估研究,具体内容可分为以下三个部分:第一部分:以同源建模的方式构建出真菌角鲨烯环氧化酶（SE）的三维结构模型,在系统性分析SE抑制剂与靶酶的结合特征后,设计、合成出8个目标化合物;经体外抗真菌活性测试表明,优选化合物7a-2存在广谱、高效的抗真菌活性;同时,该化合物具有良好代谢稳定性;甾醇成分分析发现,化合物7a-2能够抑制SE靶酶活性,阻断麦角甾醇的生物合成,进而实现其抗真菌效果。第二部分:在分析SE抑制剂与CYP51抑制剂与各自靶酶的结合模式后,发现两类抑制剂之间普遍存在相似的结构特征。因此,我们尝试以SE与CYP51为双靶酶指导目标化合物的生成。通过采用基于片段的药物设计方法,构建出三个系列萘酰胺类化合物（共26个）;体内外抗真菌活性测试表明,目标化合物能够表现出一定程度的抗真菌活性。其中,优选化合物16b-5和23a-2不仅具有广谱、高效的抗真菌效果,还对部分耐药白色念珠菌保持一定的抑制活性;初步机制研究证实,优选化合物16b-5和23a-2能够发挥双靶酶的协同抑制能力,阻断麦角甾醇生物合成,进而达到提升药效、降低毒副作用的目的。第三部分:进一步研究发现,前期工作构建的双靶点化合物在应对部分耐药真菌时,易出现失活现象,这是由CYP51靶酶中的关键残基突变所引发（Y132F）。在此认识基础上,构建CYP51突变受体模型,并联合SE靶酶,开展新一轮双靶点抑制剂的构建,设计出三个系列苯并噁烷类衍生物（共24个）;体内外抗真菌活性测试表明,大多数目标化合物具有良好的抗真菌效果,特别是优选化合物34a-2和46a-2对耐药真菌的抑制活性显著提升;经流式细胞仪分析、电镜观察、甾醇成分分析、靶酶活性测定等研究证实,优选化合物在保持双靶酶（SE,CYP51）协同抑制功效的同时,可以有效应对靶酶突变带来的负面影响。
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