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目的：合成具有较高抗HBV活性与较低肾细胞毒性的新型阿德福韦衍生物。 方法：(1)目标化合物合成:N-BocL-氨基酸与H2S在异丁基氯甲酸酯(IBCF)与N-甲基吗啉(NMM)存在通过低温反应转化为N-Boc硫代L-氨基酸,所得物与1、2-二溴乙烷与1、3-二溴丙烷在NaH条件下通过低温缩合反应得到N-Boc硫代L-氨基酸2-溴乙基酯与3-溴丙基酯。以非甾体抗炎药酮洛芬,氟比洛芬,萘普生与布洛芬为底物通过其与2-溴乙醇、3-溴-1-丙醇在DMAP/DCC条件下缩合得到非甾体抗炎药2-溴乙基酯与3-溴丙基酯。获得的上述结构片段与阿德福韦在N,N′-二环己基-4-吗啉基-咪(DCMC)的存在下通过“一锅合成法(OnePotSynthesis)”缩合,后经85％磷酸脱去N-叔丁氧羰基,结构确证表明所得产物与设计目标化合物结构一致。(2)目标化合物抗HBV活性研究:采用HepG22.2.15细胞模型进行化合物体外抗病毒活性测试,以半数有效浓度(EC50),半数细胞毒性浓度(CC50)以及作用选择性指数(SI)为指标评价了目标化合物抗HBV作用效果。(3)目标化合物肾细胞毒性研究:采用源于正常成年男性肾近端小管上皮细胞,经人乳头状瘤病毒(HPV-16)的E6/E7基因转染而永生化的HK-2细胞株进行目标化合物肾细胞毒性测试,以细胞形态学、细胞生长抑制率(%)、细胞结构损伤(LDH)释放率以及肾小管结构损伤指标(NAG)评价了了目标化合物肾细胞毒性。(4)目标化合物稳定性研究:以37±1℃水浴预热的pH2.0及pH7.4的磷酸盐缓冲溶液为考察环境,计算了目标化合物在两种环境下的降解半衰期(t1/2),评价目标化合物的体外稳定性。 结果：(1)采用“一锅法”能顺利合成目标化合物,累计收率达到10-15%,所合成的目标化合物经过IR,1HNMR,ESI-MS,ESI-HRMS检测,结构与目标化合物一致;(2)抗病毒活性研究发现目标化合物对HBV-DNA作用的半数抑制浓度(EC5022.73-50μM),半数细胞毒性浓度(CC5070.80-1000μM),该结果提示:目标化合物抗HBV活性与作用选择性指数弱于阳性对照,但部分目标化合物对HepG22.2.15细胞毒性小于阳性对照;(3)HK-2肾细胞毒性研究结果发现目多数标化合物具有较阳性对照Adefovirdipivoxil更低的肾细胞毒性,其形态学指标、AO/EB染色指标,结构损伤LDH释放率以及肾小管结构损伤指标(NAG)均低于阳性对照;(4)目标化合物体外稳定性研究发现该类化合物在pH=2条件下较稳定(t1/2>48h),在中性条件下(pH=7.4)稳定性较弱(t1/23.8-16h)。 结论：合成了14个阿德福韦单硫代L-氨基酸酯,单羧酸酯目标化合物目标化合物,部分化合物具有抗HBV活性并且细胞毒性明显低于Adefovirdipivoxil,同时其肾细胞毒性明显低于Adefovirdipivoxil,表明化合物有进一步研究价值。