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背景和目的:自身免疫性肝病(Autoimmune liver diseases,AILD)是一组与自身免疫异常有关的肝胆疾病,包括以肝实质细胞损害为主的自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis,AIH)、以胆管损害及胆汁淤积为主的原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis,PBC)和原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosing cholangitis,PSC)及其重叠综合征。该组疾病以AIH、PBC及AIH-PBC重叠综合征发病率较高,而PSC较为罕见。由于AIH、PBC、AIH-PBC重叠综合征早期均表现为肝功能异常,加之自身抗体尚未表达,因此给疾病的诊断和鉴别诊断增加了不少难度,容易造成漏诊、甚至误诊从而影响治疗。目前大都采用联合血液生化指标、自身免疫性肝病相关抗体检测和肝组织穿刺病理活检等手段对该组疾病进行诊断和鉴别,但因缺乏特异性标志物而在一定程度上影响了诊断的准确率。为了提高对AIH、PBC和AIH-PBC重叠综合征的诊断及鉴别诊断的准确率,本研究回顾性分析近十年三家医院AILD患者的临床表现、免疫学特点、病理特征,以进一步加深对AILD的临床表现及组织学特点的认识。同时采取酶联免疫吸附法和免疫组化法检测IgM、IgG、IgG4在AIH、PBC及AIH-PBC重叠综合征患者中血清及肝组织中的表达情况,并比较治疗前、治疗后血清免疫球蛋白水平的差异,进一步探讨血清免疫球蛋白在AILD诊断、鉴别诊断及疗效评估中的价值。方法:1.自身免疫性肝病患者的临床与病理特征分析回顾近十年AILD各组疾病(AIH、PBC、PSC、AIH-PBC重叠综合征)320例的年龄构成、性别比例、临床症状、体征、生化学指标、自身抗体表达的异同、免疫球蛋白表达水平、组织病理特点及分期。2.免疫球蛋白在自身免疫性肝病鉴别诊断及疗效评估中的价值纳入住院的AILD患者共102例,分为AIH组、PBC组、AIH-PBC重叠组,采用ELISA法测定各组患者治疗前、治疗后的血清IgG、IgM及IgG4水平,采用免疫组化法检测治疗前肝组织IgG、IgM及IgG4的表达水平,比较血清及肝组织IgG、IgM及IgG4水平在AILD患者中的差异,同时观察治疗前后血清IgG、IgM及IgG4水平有无差异。3.IgG4相关性自身免疫性肝炎的临床和病理特征将AIH分为经典型AIH组和IgG4相关性AIH组,比较两组AIH患者的临床表现、生化指标、组织学差异,分析IgG4在两组AIH诊断、鉴别诊断及疗效评估中的价值。结果:1.自身免疫性肝病患者的临床与病理特征分析(1)共收集AILD患者320例,男女之比约为1:6,其中AIH组80例、PBC组204例、PSC组6例、AIH-PBC重叠组30例。(2)AILD患者临床表现以乏力、纳差、黄疸、腹胀、瘙痒、恶心、肝大为主;血清生化学指标:AIH组以ALT、AST、血清IgG升高为主,PBC组以ALP、GGT、IgM升高为主,而AIH-PBC重叠综合征可出现上述指标同时升高;AIH患者以ANA、SMA阳性表达为特征,PBC患者以AMA、AMA-M2阳性表达为特征,AIH-PBC重叠综合征患者多出现ANA、AMA-M2阳性。(3)AIH组主要的病理特点为界面炎、汇管区淋巴-浆细胞浸润、部分患者可出现桥接样坏死;PBC组主要的病理特点为肉芽肿形成和小胆管缺失,而AIH-PBC重叠组可同时出现肝细胞损伤和胆管损伤的病理表现。2.免疫球蛋白在自身免疫性肝病鉴别诊断及疗效评估中的价值(1)共纳入AILD患者102例,其中AIH组38例,PBC组52例,AIH-PBC重叠组12例,女性所占比例分别为84.2%、86.5%、83.3%。(2)AIH组血清IgG4水平显著高于PBC组、AIH-PBC组,IgG水平略高于AIH-PBC组,而PBC组血清IgM水平显著高于AIH组和AIH-PBC组。(3)免疫组织化学法检测显示IgG4、IgG、IgM阳性信号均表达于肝脏浆细胞胞浆内,呈棕黄色;AIH组汇管区IgG阳性细胞数较多(32/38,84.2%),部分AIH病例IgG4阳性细胞表达较多(7/38,18.4%),PBC组汇管区IgM阳性细胞数较多(45/52,86.5%),而AIH-PBC重叠组可出现IgG(9/12,75%)及IgM(7/12,58.3%)同时表达阳性,三组病例之间IgG、IgM阳性单位相比,差异具有统计学意义(P<0.05)。(4)所有患者给予治疗,随访12周、24周复查血清生化学指标,血清ALT、AST、ALP、GGT水平在治疗前后的差异具有统计学意义(P<0.05),AIH患者治疗后IgG、IgG4水平较治疗前显著下降,PBC患者治疗后IgM水平、TBIL水平较治疗前下降,差异有统计学意义(P<0.05),AIH-PBC重叠综合征患者IgG、IgM水平较治疗前有所下降,差异有统计学意义(P<0.05),随访12周、24周,随着治疗时间的延长,患者血清免疫球蛋白均较治疗前明显好转。3.IgG4相关性自身免疫性肝炎的临床和病理特征(1)38例AIH患者,有7例血清IgG4水平明显升高,肝组织IgG4阳性表达,这部分患者归为IgG4-AIH组,其余31例归为经典型AIH组;两组患者在肝功能指标、ANA阳性率方面无显著差异,IgG-AIH组血清IgG水平明显升高。(2)IgG4-AIH组患者肝脏组织学炎症较经典型AIH组更为严重,两组患者纤维化水平无明显差异。结论:1.本组AILD研究资料中,主要以AIH、PBC、AIH-PBC重叠综合征多见,PSC少见,该组疾病好发于40岁以上的中年女性。2.AIH患者血清IgG、IgG4水平较PBC、AIH-PBC重叠综合征患者高,且IgG、IgG4下降与AIH治疗应答相关:PBC患者血清IgM水平更高,IgM水平下降与PBC治疗应答相关,可作为各组疾病鉴别及疗效评估的指标之一。3.AIH患者肝脏汇管区浆细胞主要表达IgG、PBC患者肝脏汇管区浆细胞主要表达IgM,AIH-PBC重叠综合征患者肝脏汇管区可以同时出现IgG和IgM表达,检测肝组织IgG和IgM有助于自身免疫性肝病的诊断和鉴别。4.IgG4-AIH患者血清及肝组织IgG4水平显著升高,且肝脏病理检测提示炎症活动更明显,但IgG4-AIH与经典型AIH在临床表现、生化学指标方面无显著差异。