孤独症(Autism)是一种广泛性神经发育障碍,核心症状为社会交流交互障碍及狭隘兴趣和重复刻板行为,尚缺乏生物诊断和治疗药物及手段。越来越多研究表明孤独症有高遗传性,CHD8是近年来发现的高风险基因之一。携带CHD8基因缺陷的患者表现出高比例孤独症状,且多存在巨头畸形(macrocephaly)。新近兴起的模式动物斑马鱼因其特色和优势,在神经精神疾病研究中逐渐被广泛应用。在斑马鱼胚胎中敲减chd8也报道发现巨头畸形的表型,但由于敲减的时效短暂,不能观察成年动物的行为表现,所以构建稳定遗传的孤独症模型势在必行。本课题利用CRISPR/Cas9敲除斑马鱼chd8基因开展研究。在发育早期,发现纯合突变体存在巨头畸形和神经元异常增多,进一步研究发现,以谷氨酸、GABA、甘氨酸等神经递质为基础的兴奋-抑制平衡(balance of excitation and inhibition,E/I balance)紊乱。继而通过行为学分析,发现成年纯合突变体表现出社交障碍等异常行为。综合上述结果,我们认为Chd8可能通过影响发育早期神经元增殖分化,破坏兴奋-抑制平衡,导致成年斑马鱼出现类孤独症样行为。