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目的:结核性脑膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是中枢神经系统疾病中具有高致残率和致死率特点的感染性疾病。TBM主要病变部位为脑膜、脑实质,同时脊髓、脊膜也可受累,TBM患者中大约有20%~25%患者死亡,存活患者中部分会留有神经系统后遗症。就患者自身因素而言,相同环境下,结核病的感染因人而异,因此宿主基因对于结核病的易感存在相关性。研究者发现白三烯A4水解酶(LTA4H)rs17525495位点基因的多态性与TBM的易感性相关。在疾病的发展过程中,病情的严重程度与患者自身、细菌、环境、诊断早晚、治疗等多方面有关。在不同的患者中,其起病形式、临床表现、严重程度、预后各不相同,而患者感染结核分枝杆菌后,体内炎性反应过程对患者疾病的发展也起到重要作用。其中LTA4H是将白三烯A4(LTA4)转变为白三烯B4(LTB4)的关键酶,LTB4是强促炎因子。同时,脂氧素A4(LXA4)是花生四烯酸代谢途径中的抗炎因子。本实验旨在探讨花生四烯酸代谢途径中LTA4H基因rs17525495位点不同基因型与TBM患者病情严重程度的关系,并分析TBM患者脑脊液中LTB4、LXA4水平与患者病情严重程度的关系。方法:1选取2014年1月~2016年10月河北医科大学第二医院神经内科收治的TBM患者为研究对象。依据2010年国际结核性脑膜炎协作组制订的结核性脑膜炎临床诊断标准,将其中专家共识中的确诊组和很可能组TBM患者作为研究对象。患者入院后根据其临床表现和体征,参照英国医学研究会(MRC)标准,将患者的病情严重程度分为三期。对Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期TBM患者的一般病例资料、临床表现、腰椎穿刺术检查结果进行数据描述与分析。2收集TBM患者外周静脉血液并对静脉血中基因组DNA进行提取,对LTA4H基因snp位点rs17525495进行基因测序。3选取部分确诊组TBM患者入院后72小时内、未进行抗结核治疗前行腰椎穿刺术所采集的脑脊液,以及进行规律抗结核治疗两周后行腰椎穿刺术所获取的脑脊液、同时收集非中枢神经系统感染性疾病患者的脑脊液做为对照组,分别应用酶联免疫(ELISA)方法检测脑脊液中LTB4、LXA4含量。4应用SPSS 21.0统计软件进行统计学分析。TBM患者基因型频率的分布经Hardy-Weinberg平衡检验:P>0.05说明各基因型的预期例数和实际例数没有明显差距,所采用的样本有群体代表性。对患者腰穿压力及脑脊液白细胞、生化检查结果组间比较采用χ2检验。脑脊液中LTB4、LXA4水平以均数±标准差(x±s)表示,对于满足正态分布且方差齐同的统计资料,多组间比较用单因素方差分析(one-factor ANOVA);对于非正态分布的统计资料,多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。检验水准为α=0.05,P<0.05为有统计学意义。结果:1在本实验研究中,共纳入184例TBM患者,其中确诊组TBM患者137例,很可能组TBM患者47例。男性:女性为1.9:1。患者平均年龄为39.8±16.7岁。入院时临床表现为头痛、发热、恶心呕吐者所占比例最高。2哈迪-温伯格平衡定律检测(Hardy-Weinberg equilibrium,HWE):对本实验入选的TBM患者LTA4H基因rs17525495位点基因型频率进行检验,P>0.05,符合哈迪-温伯格平衡定律。结脑患者LTA4H基因rs17525495位点CC基因型91例(占49.5%),CT型75例(占40.8%),TT型18例(占9.8%);等位基因频率C为69.8%,T为30.2%。3不同基因型患者病情严重程度、临床表现、腰穿结果进行比较:三组之间进行比较,CC型患者中,Ⅰ期患者所占的比例高于Ⅱ、Ⅲ期,P<0.05,有统计学差异。TT型患者中,Ⅱ、Ⅲ期患者所占的比例高于Ⅰ期患者,P<0.05,有统计学差异。分别对三组不同基因型的患者进行临床表现的统计,对其中头痛、发热、恶心呕吐、颈项强直、癫痫、意识障碍六个方面进行统计。分别进行组间比较,患者不同基因型与头痛、恶心呕吐、意识障碍、癫痫的发生率之间相比,P>0.05,无统计学差异。而TT型患者与CC、CT型患者相比,发热、颈项强直的发生率更高,P<0.05,差异有统计学意义。说明TT型患者发热、颈项强直的发生率高于CC型、CT型患者。对不同基因型与患者腰穿压力、氯化物、蛋白质、葡萄糖进行统计学分析,均P>0.05,无统计学差异。4病例组与对照组LTB4、LXA4水平比较:本实验共纳入确诊TBM患者33例,对照组患者28例。分为治疗前病例组、治疗后病例组、对照组。三组间LTB4、LXA4水平相比,治疗前病例组最高,治疗后病例组次之,对照组水平最低。5病例组不同病情分级之间LTB4、LXA4水平比较:Ⅰ期患者13例,Ⅱ期患者11例,Ⅲ期患者9例。对病例组治疗前不同病情分期的患者脑脊液中LTB4水平进行比较:P>0.05,三组间相比无统计学差异。对脑脊液中LXA4水平进行比较:P<0.05,有统计学差异。通过组间两两比较得出:Ⅰ期、Ⅲ期患者LXA4水平高于Ⅱ期患者LXA4水平,但Ⅰ期、Ⅲ期患者两组之间LXA4水平相比无统计学差异。6病例组不同基因型患者之间LTB4、LXA4水平比较:纳入本实验中结脑患者LTA4H基因rs17525495位点CC基因型11例,CT型16例,TT型6例。对三种不同基因型患者脑脊液中LTB4水平进行比较:P<0.05,三组之间有统计学差异。通过组间两两比较得出,TT型患者LTB4水平高于CC型患者。但CT型患者与CC、TT型患者LTB4水平比较均无统计学差异。三种不同基因型患者LXA4水平之间进行比较,P>0.05,三组之间无统计学差异。结论:1 TBM患者病情较轻时,多提示其LTA4H基因rs17525495位点为CC型;病情较重的患者则提示LTA4H基因rs17525495位点为TT型。2不同基因型TBM患者脑脊液中LTB4水平不同,TT型患者脑脊液中LTB4水平高于CC型患者,但LTB4水平的高低与患者病情严重程度之间无相关性。3 TBM患者脑脊液中LTB4、LXA4水平均高于对照组,且治疗前高于治疗后,提示两者可能对未来临床治疗效果的评估具有意义。