双水相体系拆分手性药物及其机理研究

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本文综述了手性萃取拆分的主要方法、液-液萃取溶剂体系的分类及其研究现状、双水相体系(ATPS)的分类及不同种类的ATPS应用领域和体系性质进行了阐述。选取两种类型的双水相体系,采用不同的实验设计对色氨酸(Trp)、氧氟沙星(OFLX)和氯噻酮外消旋体进行拆分,并对萃取机理进行推测。主要内容如下:(1)研究了氨基酸对映体在乙醇和盐双水相体系中的萃取分配行为,并对萃取机理进行推测。本文利用浊点滴定法绘制不同种类的盐与醇形成的相图,以此考察了不同盐的成相能力;此外还对体系组成、β-环糊精衍生物种类(β-CDs)和β-环糊精浓度、pH及萃取体系的温度对拆分效果的影响进行了考察;实验表明:只有少数的几类盐能与醇形成有效的ATPS,成相物质浓度、体系的pH值、手性选择剂β-环糊精衍生物的种类和浓度对氨基酸对映体在双水相的分配有较大的影响,而温度的影响则没那么显著。(2)利用L-酒石酸(L-TA)和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)做为双相识别萃取剂,在聚乙二醇(PEG)形成的ATPS中选择性萃取拆分氧氟沙星对映体。实验考查了各种影响因素对拆分效果的影响及上下相的体积比随PEG/盐的量变化规律。组合萃取剂综合了L-TA和HP-β-CD两种手性萃取剂的优点,此外用酒石酸代替传统的有机/水体系中酒石酸酯手性选择剂,此手性选择剂不需要衍生,实验步骤得到简化。(3)优化氯噻酮的HPLC检测条件,并设计正交实验对氯噻酮在ATPS的萃取行为进行考察。根据前部分实验对ATPS的特点和体系萃取规律的研究,并结合氯噻酮的物理化学性质,设计L9(3,4)正交实验。该实验设计可评估影响因素在萃取过程中对分离因子影响的大小。由于氯噻酮疏水性极强,虽然加入大量的手性的萃取剂,该物质仍大量分布在上相,导致分配系数(K)偏大,而分离因子(α)值很小。因此ATPS不适用于疏水性强的对映体分离。图19幅,表12个,参考文献99篇。
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