研究背景丙型肝炎是一种主要通过血液或体液的接触而传播的传染性疾病。丙型肝炎病毒(HCV)的感染非常容易慢性化,并且呈隐匿性发展,容易发展为肝硬化,甚至发展成为肝细胞肝癌(HCC),对患者的健康危害非常之大,丙肝现在已成为世界性的公共卫生问题。丙肝病人分布于全球各地,目前是欧美以及日本等国家和地区晚期肝病最主要的原因之一。世界卫生组织(WHO)的统计结果显示感染丙肝病毒(HCV)的人数约占全球总人数的3%,曾感染过HCV约有1.8亿人,每年约310万病人被新查出来患有丙型肝炎。丙型肝炎慢性化率可高达50%80%。丙肝是一种隐匿性疾病,如患者不进行体检,不容易被发现。使用干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗能够消灭或最大限度地持续抑制体内的HCV RNA,降低病毒对肝细胞的损害,防止病人发展为肝硬化,并最大限度地提高患者的生存质量,延长患者生命。利巴韦林最为重要的副作用为溶血性贫血和导致胎儿畸形,因此禁用于孕妇和肾功能减退的患者。在慢性丙型肝炎的治疗中,利巴韦林引起的溶血性贫血的副作用始终困扰临床医生。此外,利巴韦林尚可以引起严重的消化道症状,因此,在临床治疗过程中,很多患者不能坚持服用利巴韦林,这样将会大大影响抗病毒的疗效。利巴韦林的主要的副作用是由于红细胞内缺乏脱磷酸化的酶,因此利巴韦林磷酸盐在红细胞无法被清除,导致其大量堆积,抑制部分依赖ATP的物质利用,影响细胞的氧化呼吸,导致红细胞寿命缩短,通过血管外溶血造成可逆性的溶血性贫血,所以当患者停药后,患者血红蛋白可以很快恢复正常。目前对于利巴韦林加大剂量治疗快速病毒学应答不佳的慢丙肝患者报道较少,为明确大剂量利巴韦林联合干扰素对快速病毒学应答不佳患者疗效的影响,经行了此项研究。研究目的研究干扰素联合大剂量利巴韦林对1b型慢性丙型肝炎(简称慢丙肝)快速病毒学应答不佳患者,抗病毒治疗不同时期病毒学应答率的影响,用来参考并调整治疗过程中利巴韦林的用量,以期获得较高的持续病毒学应答率(SVR)研究方法1.采用历史队列研究方法,回顾2009-2011年郑州大学第一附属医院收治的123名快速病毒学应答不佳的患者(干扰素联合利巴韦林治疗4周后,HCVRNA下降小于2个log)为研究对象。根据既往治疗情况,将进入研究的患者分为A、B、C3组,A组给予普通干扰素(安福隆)500万u联合大剂量利巴韦林(北京双鹭)1500mg/天,B组给予普通干扰素(安福隆)500万u联合利巴韦林(北京双鹭)1200mg/天,C组(对照组)给予普通干扰素(安福隆)500万u联合利巴韦林(北京双鹭)900mg／天。研究截止时间为患者接受干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗72周,并停药随访24周。比较不同利巴韦林使用剂量组抗丙肝病毒各阶段应答率的差异。如在治疗期间,若患者血红蛋白降至70g/L,则给以促红细胞生成素(EPO)、叶酸片、维生素B12等,如患者血红蛋白量继续下降至低于60g/L,则予输注红细胞并减少利巴韦林用量直至暂停使用利巴韦林,待患者贫血恢复后继续加用初始剂量。2.观察患者EVR(早期病毒学应答)、ETVR(治疗结束时病毒学应答)、SVR(持续病毒学应答)结果1.A组中,5人出现红细胞、血红蛋白下降,达60g/L,给以输注红细胞、并给以利巴韦林暂时停药,恢复后继续给予利巴韦林1500mg,并同时给予复方阿胶提升患者红细胞及血红蛋白,仍有3名患者不能坚持,给予利巴韦林减量,退出实验观察组,其他2名患者继续原方案治疗。B组中有一例使用干扰素后出现血小板降低至20x109／L,减量后仍不能继续使用干扰素(后经调整改用干扰素alb(赛诺会)200万u,qod治疗),遂退出观察组,另外有一人使用利巴韦林后出现不能进食,顽固性呕吐,改为单用干扰素抗病毒治疗,也退出观察组。C组中,有一例男性患者达到ETVR后,行CT发现原发性肝癌,并行肝癌切除术。2.A组中,有21例患者达到EVR, EVR率为51.2%,26例达到ETVR, ETVR率为68.4%,24例患者达到SVR, SVR率为63.1%。B组中,有14例患者达到EVR, EVR率为31.1%,25例达到ETVR, ETVR率为62%,20例患者达到SVR, SVR率为50%。C组中,有9例患者达到EVR, EVR率为21.9%,17例达到ETVR, ETVR率为41.5%,14例患者达到SVR, SVR率为43.9%。比较A、B、c3组间EVR(X2=7.741,P=0.021),ETVR(X2=6.558,P=0.038)、及SVR(X2=7.346,P=0.025),均小于0.05,差异具有统计学意义。其中A组与c组比较EVR(X2=7.569,P=0.006),ETVR(X2=5.778,P=0.016、),SVR(X2=6.649,P=0.013),P均小于0.05,差异具有统计学意义。3.在A组21名获得EVR的患者中,有20名都获得了ETVR,其ETVR率为95.2%,20名都获得了SVR, SVR率也同样为95.2%；对于B组的14名获得EVR患者中,12名患者获得ETVR,ETVR率为85.7%,11名患者获得SVR,SVR率为78.6%,；C组,对于获得EVR的9名患者中,有5名患者获得ETVR, ETVR率为55.6%,4名患者获得SVR,SVR率为44.4%。比较A、B、C3组间ETVR(X2=7.456,P=0.024)、SVR(,=10.002,P=0.007),P均小于0.05,差异具有统计学意义。其中A组与C组比较ETVR(X2=7.143,P=0.019),sVR(X2=10.159,P=0.005),P均小于0.05,差异具有统计学意义。4.在A组17名未获得EVR患者中,6名获得了ETVR,ETVR率为35.3%,4名获得了SVR, SVR率为23.5%；对于B组的26名未获得EVR患者中,13名患者获得ETVR, ETVR率为50%,9名患者获得SVR,SVR率为34.6%；C组中,对于未获得EVR的32名患者中,有12名患者获得ETVR,ETVR率为37.5%,10名患者获得SVR, SVR率为31.2%。比较A、B、C3组间ETVR(X2=1.225,P=0.534)、SVR(X2=0.603,P=0.740),P值大于0.05,差异无统计学意义。结论1.增加利巴韦林剂量可以提高快速病毒学应答不佳的1b型慢性丙型肝炎患者的EVR率及SVR率；2.对于增加利巴韦林剂量后仍未获得EVR的患者,继续使用大剂量的利巴韦林并不能增加患者ETVR及SVR率；3.增加利巴韦林的剂量后,如果能获得EVR,则继续使用大剂量利巴韦林可以提高患者的ETVR率以及SVR率。