本论文总体分为两个部分，第一部分是使用计算毒理学的方法评估化学品的生态毒性，主要针对两个毒性端点，鱼类急性毒性和生物富集因子。第二部分是HIV-1整合酶与LEDGF/p75蛋白相互作用的界面抑制剂研究，主要进行基于结构的虚拟筛选、基于片段的药物设计和使用Metadynamics动力学模拟研究小分子在结合口袋中的结合自由能及其运动轨迹。　　论文的第一章对计算机辅助药物设计和计算毒理学做了简单概述。在计算机辅助药物设计部分，对计算机辅助药物设计的基本概念及其在药物研发中的应用做了简单介绍，并详细介绍了本研究中所用的到方法，如基于药效团的虚拟筛选、基于对接的虚拟筛选、基于片段的药物设计和Metadynamics动力学模拟方法。在计算毒理学部分简单介绍了其基本概念及其应用领域，并详细介绍了使用计算毒理学的方法构建预测模型的基本方法。　　化合物在水生生物中的急性毒性是评价生态系统水生毒性的重要生物端点。在第二章中从U.S.EPA ECOTOX数据库中收集了6422条鱼类急性毒性数据，其中包含1906个不同的化合物。使用物理描述符和分子指纹结合五种机器学习方法构建鱼类急性预测模型。在局部模型中，使用三个物种的鱼类（虹鳟、黑头呆鱼和蓝鳃太阳鱼）分别构建了二分类模型和三分类模型，其中二分类模型要优于三分类模型。在全局模型中，通过合并这三个物种的鱼类构建二分类模型。在二分类模型中，测试集对局部模型和全局模型的预测准确率在0.8左右。使用杂色鲻作为外部验证集对全局模型和局部模型进行验证，其中模型14为最优模型，其预测准确率为0.872，假阴性数为10。本章所构建的模型具有较为广阔的应用域，不局限一种或是两种鱼类。为了进一步了解化合物的毒性机制，信息增益方法和ChemoTyper软件用来寻找急性毒性警示子结构。这种分类方法和寻找警示子结构的方法也可以应用到其他的毒性端点中。　　有机化合物在生物体内的富集，通常用生物富集因子(bioconcentration factor，简称BCF)来表达，这是化合物生态环境毒性评估的重要指标。为合理预测有机化合物是否易于生物富集，论文第三章使用从美国环保局网站收集的624个具有不同BCF值的化合物采用7种分子指纹结合5种机器学习方法（包括支持向量机、C4.5决策树、k最近邻法、随机森林法和朴素贝叶斯法），构建化合物BCF的分类预测模型。所有模型均采用独立外部验证集进行验证。其中，使用ChemoTyper分子指纹结合支持向量机方法得到的二分类模型，整体预测准确度最好，达到了85.4％。通过采用信息增益、频率分析等方法，进一步确定了化合物中易于引起生物富集的关键子结构，包括芳基氯、二芳基醚、氯代烷烃等。研究中所用到的方法为有毒化学品的生态风险评价提供了良好可靠的预测工具。　　第四章主要使用虚拟筛选、基于片段药物设计以及动力学模拟的方法研究HIV-1整合酶与LEDGF/p75相关作用的机制。首先通过虚拟筛选的方法构建新型的虚拟筛选流程对NCRC数据库进行虚拟筛选，并挑选出一部分小分子进行生物测试，目前生物测试仍在进行中。其次，使用基于片段药物设计的方法对文献中报道的活性化合物进行生物电子等排、骨架替换、骨架生长以及全新药物设计，并挑选一部分小分子进行合成和生物测试。目前合成和生物测试工作仍在进行中。最后，本研究使用Metadynamics模拟的方法研究HIV-1整合酶界面抑制剂的作用机制，研究小分子在HIV-1整合酶别构位点的结合机制。在这部分工作中对已经进入临床测试的小分子BI224436及其与该分子来源相同但活性值不同的小分子4NYFlig和HTS-hits进行Metadynamics模拟，研究该小分子在别构口袋中的不同结合模式下的结合自由能。研究发现小分子在别构口袋中形成二齿氢键构象时的结合自由能与其活性值EC50具有很强的相关性，R2等于0.94。同时，本研究通过Metadynamics模拟的方法发现了小分子在离开别构口袋时的构象变化及其解离路径。