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心钠肽亦称心房利钠肽(atrial natriuretic polypeptide,ANP),是一种激素,由心肌细胞分泌。它具有抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,舒张血管平滑肌的作用;在动脉粥样硬化、高血压及肿瘤等疾病中发挥重要作用。ANP通过结合、激活其受体,调节整个心血管系统的功能。本实验室前期在对房颤患者相关基因突变筛查中发现了一个ANP的点突变p.I134T。为了明确该突变对血管平滑肌细胞的生物学效应,我们检测了突变体对血管平滑肌舒张能力、细胞增殖能力和表型转变的影响,并考察了两条信号通路ANP/NPR-A/cGMP/PKG、PDE以及ANP/NPR-C/cAMP/AKT信号通路的影响,以期理解其可能的致病机理。结果表明,与野生ANP(wANP)相比,突变ANP(mANP)促血管舒张活性降低。在细胞水平上,wANP能降低由血管紧张素Ⅱ介导的血管平滑肌细胞增殖,而mANP降低增殖作用没有wANP显著;m ANP使AngⅡ介导的血管平滑肌细胞迁移活性比wANP高,细胞表型主要表现为增殖型,而wANP处理的细胞主要变现为收缩型。分子水平上,mANP处理血管平滑肌细胞后,胞内cGMP生成较wANP减少;同时能够使AKT(Ser473)、ERK和NF-κB等相关蛋白的磷酸化水平升高。为研究ANP是否还通过NPR-C发挥生物学效应,我们采用siRNA在转录水平上敲低NPR-C的表达,发现NPR-C下游的AKT和ERK的磷酸化水平降低。综上可知,mANP与受体亲和力改变,激活受体NPR-A的能力减弱,导致cGMP的生成量发生相应改变,从而通过NPR-A/cGMP/PKG或ANP/NPR-C/AKT通路引起血管平滑肌细胞的增殖活性、迁移率、舒张性和蛋白磷酸化水平及细胞表型转换等相关功能的改变。这一发现为研究ANP对血管平滑肌细胞的影响提供了一个新思路,有助于了解ANP与下游信号通路各分子之间的关系,进而理解其导致疾病发生和维持的具体机制。