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目前,超过40%的临床药物是难溶于水的亲脂性化合物,水溶性差是新药开发中最具挑战性的科学、工业问题之一。提高药物溶解度的方法多种多样,其中通过减小粒径开发纳米药物提高药物溶解度变得越来越重要,纳米药物的形成以及药物的释放、摄取本质上就是微纳界面的构筑和药物在主体相及微纳界面传质的过程。药物纳米化除了能通过微纳界面的构筑来提高药物的溶解度外,还能够通过增强的渗透滞留（Enhanced permeability and retention,EPR）效应实现药物的靶向递送。近些年来,虽然抗癌纳米药物的发展取得了显著的进步,但是临床上使用的纳米药物依然存在耐药性频发、被动靶向给药效果不佳等不足,新开发的纳米药物也存在试错法耗费大量资源、使用的载体有潜在诱导癌细胞转移以及对组织器官产生毒性等缺点。基于此,本论文以紫杉醇、喜树碱、二茂铁和吲哚美辛等难溶性分子为模型药物。结合构筑微纳界面提高药物溶解度的优点、黄连素线粒体靶向抗癌的特性、组合治疗克服药物耐药性的潜力、计算机模拟在预测纳米药物的分子间复杂相互作用和研究分子在微纳界面传质行为的优势,分别从纳米药物的形成、靶向摄取、释放、生物活性评估以及药物在微纳界面传递等方面对多功能黄连素纳米药物的构筑、传质及线粒体靶向特性进行了系统性研究,主要的研究内容如下:（1）采用分子动力学模拟预测GSH响应的二硫键偶联的紫杉醇-黄连素偶联药物（PTX-ss-BBR）自组装机制,并通过实验验证,合成了偶联药物PTX-ss-BBR,构筑微纳界面形成纳米药物PTX-ss-BBR NPs以及研究了其抗癌活性。分子动力学模拟结果发现,PTX-ss-BBR能通过疏水相互作用和π-π堆积发生自组装。实验结果表明,制备的纳米药物能靶向线粒体实现药物递送以及在肿瘤微环境控制释放药物。抗癌作用机制表明,由于ROS水平上调、线粒体膜电位降低,PTX-ss-BBR NPs对A549细胞的体外生长抑制能力增强。更为重要的是,PTX-ss-BBR NPs对与肺癌发展密切相关的细菌具有与黄连素相当的生长抑制功效。紫杉醇和黄连素的协同作用改善了常规化疗药物对A549细胞的治疗作用。（2）采用分子动力学模拟预测了GSH响应的二硫键偶联的喜树碱-黄连素偶联药物（CPT-ss-BBR）与吲哚菁绿（ICG）自组装机制,并通过实验验证,合成了偶联药物CPT-ss-BBR,构筑微纳界面形成纳米药物CPT-ss-BBR/ICG NPs以及研究了其抗癌活性。分子动力学模拟结果表明,CPT-ss-BBR与ICG主要通过静电作用发生自组装。实验结果表明,制备的纳米药物在正常生理环境中具有较好的稳定性,并且具有合适的粒径和均匀的单分散性。体外药物释放结果表明,p H、光照、GSH能触发制备的纳米药物的快速释放。CPT-ss-BBR/ICG NPs由于其固有的脂溶性阳离子性质,可以特异性靶向癌细胞的线粒体,并在近红外光辐射后诱导快速的光热转化、高水平的ROS产生和线粒体膜电位的大量损失,并因此产生了相比于喜树碱更强的抑制A549细胞增殖的作用。（3）采用计算机模拟预测了二茂铁-黄连素偶联药物（FC-BBR）和吲哚美辛（IND）诱导葡萄糖氧化酶（GOD）自组装的机制,并通过实验验证,合成的FC-BBR和IND诱导GOD自组装,然后被透明质酸（HA）包裹构筑微纳界面形成纳米药物FC-BBR/IND@GOD@HA NPs,并研究了该纳米药物的抗癌活性。分子对接发现FC-BBR和IND能够自发地与GOD的17个可能的结合位点相结合;分子动力学模拟结果发现IND能通过范德华力诱导GOD自组装。实验结果表明,该纳米药物有潜力实现靶向的化学动力学治疗、饥饿治疗。制备的纳米药物具有合适的粒径、均匀的单分散性以及较好的抑制和诱导Hep G2细胞生长和凋亡的效果。作用机制研究表明,靶向的FC-BBR/IND@GOD@HA NPs主要将癌细胞阻滞在S期,以及诱导线粒体膜电位降低、细胞内活性氧产生。更为重要的是,该纳米药物能显著抑制癌细胞的移动和迁移,有潜力阻止癌细胞的转移。（4）采用计算机模拟方法研究了药物在生物膜微纳界面处传质过程。以黄连素及其烷基、羟基和苄基衍生物为模型药物,通过分子动力学模拟和密度泛函理论计算,分别从结构性质、相互作用能、静电势分布等方面系统地探究了黄连素及其衍生物与生物膜的主要成分磷脂双分子层的相互作用以及黄连素及其衍生物对磷脂双分子层与界面处溶剂相互作用的影响。模拟结果表明,对于不同长度烷基链修饰的药物分子,中等长度烷基链修饰的分子有更大的几率递送至生物膜界面,并对磷脂双分子层在溶剂中的有序排列进行扰动,这可能是由于太长的烷基链容易诱导分子自身折叠阻碍药物分子递送至膜内,而太短的烷基链会导致药物的疏水性减弱,不利于药物的定向传质。BBR-OH分子与生物膜有较负的结合能,且主要在膜的极性表面移动,这可能是由于分子中羟基的存在,增强了药物分子与磷脂分子极性头部相互作用的同时,也增强了其与溶剂间的相互作用。苄基修饰的黄连素能进入磷脂双分子层的内部并发生相互作用,这可能是由于苯环的刚性平面结构致使其渗透进入膜的内部。