研究背景:女童中枢性性早熟（central precocious puberty,CPP）和快进展型早发育（early and fast puberty,EFP）由于性发育启动时间过早或者两个性发育分期之间进程过快,容易导致女童早初潮。由于CPP/EFP患儿骨骼成熟较快,骨龄较实际年龄提前而引起骨骺过早愈合,影响患儿的成年终身高（final adult height,FAH）,或者由于性发育过早成熟,可能会带来相应的心理问题,甚至社会行为的异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone analogs,GnRHa）治疗CPP/EFP。GnRHa对下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamicpituitary-gonadal axis,HPGA）的抑制作用已经获得公认,但是8岁以后关于应用GnRHa治疗改善患儿成年终身高及所得的身高获益的报道并不一致1-3。GnRHa联用重组人生长激素（recombinant human growth hormone,rhGH）治疗CPP/EFP儿童是否可以改善终身高,此结果仍存在争议,且大多为单中心小样本的研究结果,缺乏长期大样本平行对照研究。研究目的:1.研究GnRHa单用或者GnRHa联合rhGH对CPP和EFP患儿FAH的改善情况。2.评估GnRHa联合rhGH治疗CPP和EFP患儿对改善FAH的疗效的影响因素。3.探讨已有月经初潮就诊CPP和EFP患儿的治疗方案选择。研究对象和方法:1.研究对象回顾性分析2000年1月至2020年1月在山东大学附属山东省立医院小儿内分泌科门诊及住院就诊的诊断CPP和EFP的女性患儿共230例,其中CPP患儿163例,EFP患儿67例。按照患儿及其家长选择的治疗方案分为GnRHa单用组34例、GnRHa+rhGH联用组144例、对照组（即拒绝治疗患儿以及就诊错过治疗时机患儿）20例。部分月经初潮半年内就诊患儿,预测成年身高严重受损的患儿,选择单用rhGH治疗的患儿纳入单用rhGH组患儿32例。2.研究设计GnRHa治疗方案:首剂3.75mg,其后应用剂量80-100ug/（kg·4周）,最大剂量3.75mg,月经来潮患儿2周后重复注射1次,其后每4周需用药1次。根据HPGA轴功能抑制情况,适当调整给药剂量,治疗时间2年以上。患儿用药2年以上,骨龄达到12岁-12.5岁或者评估患儿自身生长潜能受损和剩余潜能平衡时综合考虑停用GnRHa。就诊时预期身高小于第3百分位或者治疗过程中年生长速率（height velocity,HV）＜4cm/年,调整GnRHa剂量仍无改善时加用rhGH,建议每晚睡前皮下注射,剂量为0.10-0.20U/（kg·d）。拒绝治疗和就诊时错过治疗时机的患儿纳入未治疗组。3.统计分析采用SPSS26.0软件进行相关的统计学分析,所有符合的正态分布的计量数据采用均数±标准差（x±s）表示,非正态分布的计量数据采用中位数（四分位间距）表示。计数资料用例数和百分数（%）描述。统计分析方法需要用配对t检验、独立t检验、单因素方差分析、多重线性回归分析。p＜0.05提示差异具有统计学意义。研究结果:1.研究对象的一般临床特征回顾性分析近20年本院诊治的CPP和EFP女童共230例,其中CPP患儿163例,EFP患儿67例。GnRHa+rhGH组、GnRHa组、对照组三个组的基线数据（年龄、身高、体重、BMI、骨龄、BA-CA、父亲身高、母亲身高）均无统计学差异（p均＞0.05）。患儿最终随访的年龄为（14.52±1.82）岁,治疗时间为（3.33±1.37）年。所有患儿均达到或者接近成年身高。2.GnRHa+rhGH组、GnRHa组治疗后疗效比较GnRHa+rhGH组、GnRHa组患儿FAH分别为（162±3.91）cm、（160±3.02）cm均较治疗开始时预测成年身高（predicted adult height,PAH）显著增高（p均＜0.05）。GnRHa+rhGH组、GnRHa组HtSDS均较治疗前明显改善（p均＜0.05）。GnRHa+rhGH组患儿FAH、较遗传身高增加值ΔFAH（FAH-Tht）、身高净获ΔH（FAH-PAH）均优于GnRHa单用组患儿（p均＜0.05）。3.影响FAH的相关因素1)开始治疗的年龄及疗程发现开始治疗的年龄越小,第1年的HV越快,疗程越长,随访至最终较遗传身高增加值ΔFAH（FAH-Tht）以及身高净获越大。2)治疗后生长速率的变化GnRHa+rhGH组、GnRHa组两组患儿治疗6个月生长速率和治疗前均无统计学差异（p＞0.05）。治疗12个月生长速率减慢。3)GnRHa治疗影响终身高的相关因素GnRHa组对其可能影响遗传身高的因素作多重线性回归分析显示,初治时PAHSDSTHt、开始治疗年龄、治疗时间以及遗传靶身高是独立影响身高的因素。4.已有初潮患儿治疗方法选疗效比较GnRHa+rhGH组、rhGH组患儿FAH分别为（160±3.32）cm、（159±3.41）cm均较治疗开始时PAH显著增高（p均＜0.05）。GnRHa+rhGH组和rhGH组患儿FAH无明显统计学差异（p=0.313）。。结论:1.CPP/EFP女童单用GnRHa和GnRHa联合rhGH治疗均能有效改善FAH,GnRHa联合rhGH治疗的CPP和EFP女童可获得更好的FAH获益。2.GnRHa疗效主要取决于PAHSDSTHt、初治年龄、治疗疗程以及遗传靶身高。年龄越小、初始治疗时PAH-SDS相较于THt差距越大、治疗时间越长、遗传靶身高越高可获得更好的终身高获益。3.GnRHa组的治疗数据提示8岁后开始GnRHa治疗仍有效。4.已有初潮就诊的CPP/EFP患儿的治疗方案建议优先选择rhGH治疗。若预测成年身高明显受损或者治疗期间观察生长速率＜4cm/yr,建议加用rhGH促进线性生长,达到改善FAH的目的,治疗过程需要密切监测。研究背景:下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic pituitary gonadal axis,HPGA）启动后,青春期会出现身高突增,约完成全部身高的最后15%~20%,也是身高线性增长的最后关键时期。与此同时,性激素促进性征发育和心理成熟,雌激素激活GH-IGF1-生长板促生长的同时,与雌激素受体（estrogen receptor,ER）结合,经级联激活促进软骨细胞增殖、分化、凋亡并钙化,加速骨骺成熟融合,缩短剩余生长空间,最终导致生长期结束。目前普遍认为年龄小者重组人生长激素（recombinant human growth hormone,rhGH）治疗后身高获益显著,但已出现性征发育、骨龄偏大的青春期矮小患儿单用rhGH治疗疗效欠佳。如何改善青春期大骨龄矮小患儿成年终身高开始受到儿科内分泌专家的关注。目前主要的治疗方案是应用rhGH的同时,联合促性腺激素释放激素类似物（Gonadal hormone releasing hormone analogues,GnRHa）延缓骨龄增速,为身高增长争取空间。GnRHa抑制青春期发育的进程,可能会对儿童的心理及生理发育造成不良影响,且治疗周期长,花费高。另外,对于进入青春中晚期、骨龄过大（男性骨龄13.5岁、女性骨龄12.5岁以上）者,GnRHa抑制效果有限,仅能单用rhGH治疗改善成年终身高,效果不理想。芳香化酶是一种由CYP19A1基因编码,雄激素转化为雌激素过程的限速酶。芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor,AI）通过抑制芳香化酶或者竞争结合芳香化酶活性位点的化合物,阻断睾酮、雄烯二酮向雌酮、雌二醇转化,减少雌激素的生成,被广泛用于乳腺癌、雌激素相关肿瘤及子宫内膜异位症的治疗。第三代非甾体类AI,包括阿那曲唑（anastrozole,ANZ）和来曲唑（letrozole,LTZ）,因其具有可逆性、高效性、相对安全、雌激素抑制率高（大于97%）的特点,已在儿科内分泌领域应用于先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征、家族性限男性性早熟。近年来,AI在青春期大骨龄矮身材男童的应用过程中,可延缓骨龄进展,改善预期成年身高,但尚缺乏大样本长期随访。由于芳香化酶广泛存在于多种细胞及组织中,如卵巢、睾丸、乳腺、脂肪组织、脑、胎盘和骨等,因此AI长期应用的安全性有待深入研究,AI在儿科的应用仍属于超说明书用药。本研究回顾性分析了青春期大骨龄矮小男性患儿,来曲唑联合rhGH治疗24个月,与单用rhGH组对比,随访疗效及安全性,以评估该方案的临床价值。研究目的:1.观察rhGH联合LTZ治疗青春期矮小男童的疗效,包括成年终身高、用药期间骨龄进展、生长速率、IGF-1水平变化。2.评估rhGH联合LTZ治疗青春期矮小男童的安全性。研究对象和方法:1.研究对象收集来自2000年1月到2020年1年于山东省立医院小儿内分泌科就诊的青春期矮小男童,按照所选择的治疗方案分为rhGH+LTZ组和rhGH单用组。2.研究设计两组治疗方案中rhGH每晚睡前皮下注射,剂量为0.15-0.20U/（kg·d）,来曲唑口服剂量是1.25-2.5mg/d,每日1次,同时制定定期随访计划,每隔3月需至小儿内分泌门诊随诊,停药后继续随访至终身高。3.研究指标比较两组矮小男童在基线及治疗后6月、12月、24月访视的数据,每次访视均收集人体测量学数据,包括:身高、体重、评估第二性征分期;相关的实验室化验检查:血清IGF-1水平、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白、尿酸、肝功能指标（ALT、AST）、肾功能指标（BUN、CR）、甲状腺功能（FT3、FT4、TSH）,钙磷代谢指标（Ca、P）,每半年进行骨龄检测。比较成年终身高（finaladultheight,FAH）。4.统计分析采用SPSS26.0软件进行统计学分析,计量数据采用Shapiro-Wilk检验是否符合正态分布。符合正态分布的计量数据,采用均数±标准差（x±s）表示,非正态分布的计量数据,采用中位数（四分位间距）表示,组内治疗前后的对比采用配对t检验,组间治疗比较采用独立样本t检验。计数资料用例数和百分数（%）描述。p＜0.05提示差异有统计学意义。研究结果:1.研究对象的一般临床特征回顾性分析了106名矮小男童,其中rhGH+LTZ组患儿59例,rhGH单用组患儿47例,所有患儿均达到成年终身高,总体随访时间2-10年。两组患儿rhGH治疗疗程分别为39.41±2.04、32.22±1.84月,且具有统计学差异（p=0.047）。rhGH+LTZ组患儿联合来曲唑治疗时间24±6.25月。两组患儿治疗前的基线数据均无统计学差异。2.治疗后疗效比较1)治疗前后生长速率及成年终身高变化比较rhGH+LTZ组和rhGH单用组患儿在治疗后12月、24月HV与治疗前基线HV相比较均有统计学差异（p值均＜0.050）。治疗12月rhGH+LTZ组患儿HV与rhGH单用组患儿趋势类似,无统计学差异（p=0.658）,治疗后24月rhGH+LTZ组HV优于rhGH单用组,有统计学差异（p=0.000）。rhGH+LTZ组患儿FAH（173±2.79）cm,rhGH单用组患儿FAH（171±4.36）cm（p=0.036）。2)治疗前后IGF-1SDS水平变化两组患儿与治疗前基线数据相比较,两组患儿的IGF-1SDS在治疗后12月、24月均有统计学差异（p值均＜0.05）。对比两组患儿IGF-1SDS在各12月、24月随访时间点增长趋势类似,无统计学差异（p值均＞0.05）。3)治疗前后骨龄变化rhGH+LTZ组治疗第1年和第2年的骨龄增量（ΔBA/ΔCA）逐渐下降,均较rhGH单用组骨龄增量减少,且有统计学差异（p值均＜0.05）。3.治疗后不良反应比较1)治疗后性激素水平变化rhGH+LTZ组患儿治疗6月、12月、24月后睾酮水平与治疗前比较均有统计学差异（p值均＜0.05）。联合来曲唑治疗24月的睾酮水平与治疗6月、12月分别比较均无统计学差异（p值均＞0.05）,提示联用来曲唑治疗后睾酮水平并非持续性升高。rhGH+LTZ组患儿治疗6月、12月、24月后FSH、LH水平与治疗前比较均有统计学差异（p值均＜0.05）。联合来曲唑治疗24月的FSH、LH水平与治疗6月、12月比较均无统计学差异（p值均＞0.05）,提示联合来曲唑治疗后FSH、LH水平并非持续性升高。rhGH+LTZ组患儿治疗6月后E2水平与治疗前比较有统计学差异（p=0.0097）,提示联合来曲唑治疗后E2水平较前明显下降。rhGH+LTZ组患儿治疗12月、24月后E2水平与治疗6月比较均无统计学差异（p值均＞0.05）,提示联合来曲唑治疗后E2水平并非持续性下降。2)治疗后肝肾功能指标变化rhGH+LTZ组患儿联合来曲唑治疗6月后尿酸水平与治疗前比较无统计学差异（p=0.890）。联合来曲唑治疗12月、24月后尿酸水平与治疗前比较均有统计学差异（p值均＜0.05）,提示随着来曲唑治疗时间延长,尿酸水平升高。rhGH+LTZ组患儿随访过程中,未发现天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、尿素氮、肌酐值高于正常范围。3)治疗后糖代谢指标变化随访期间无糖尿病病例发生。两组患儿空腹血糖、糖化血红蛋白在各随访时间点均无统计学差异（p值均＞0.05）。综合两组患儿数据,与治疗前基线数据相比较,空腹血糖治疗后6月、12月、24月均无统计学差异（p值均＞0.05）。糖化血红蛋白治疗后6月、12月均无统计学差异（p值均＞0.05）,糖化血红蛋白治疗后24月有统计学差异（p值=0.023）。4)治疗后钙磷代谢指标变化随访期间两组患儿血清钙治疗前、治疗后6月、12月、24月均无统计学差异（p值均＞0.05）。两组患儿血清磷治疗前、治疗后6月、12月、24月均无统计学差异（p值均＞0.05）。与治疗前基线数据相比较,血清钙、磷治疗后6月、12月、24月均无统计学差异（p值均＞0.05）。5)其他本研究随访治疗过程发现甲状腺功能低下患儿6例,未发现骨折患儿。来曲唑+rhGH组有2例患儿诉间断出现膝关节疼痛,减少运动量后缓解。结论:1.rhGH联合来曲唑与单用rhGH均可增加青春期矮身材男童成年终身高获益,rhGH联合来曲唑优于单用rhGH。2.rhGH联合来曲唑治疗延缓骨龄进展,延长rhGH的治疗时间。3.AI具有高效且有选择性抑制雌激素水平,近期观察未发现严重不良反应。