脑-肠-菌群轴（Brain-gut-microflora axis）,简称脑肠轴,是一种中枢神经系统与肠道之间,通过肠道菌群的作用,形成的双向调节通路。脑肠轴整合了肠道和大脑之间包括神经、激素和免疫信号的相互作用,为肠道微生物及其代谢产物提供了一个影响大脑的途径。肠道菌群可以通过多种方式影响脑,包括通过产生短链脂肪酸（short chain fatty acid,SCFA）等代谢物作用于神经内分泌系统;菌群可以调节神经系统中多种神经递质的浓度;菌群及其代谢物也能作用于迷走神经和肠神经,从而调节脑与认知;此外,菌群还可以通过影响免疫系统调节脑功能。菌群的紊乱参与到自闭症等神经发育疾病、帕金森病及阿尔兹海默症等神经退行性疾病、多发性硬化等自身免疫性疾病和应激、抑郁和焦虑等情绪性疾病的病理之中另一方面,大脑的活动能够影响胃肠功能及肠道免疫。如压力或抑郁等情绪因素会影响慢性胃肠疾病的病程,加重肠道炎症,造成便秘和腹泻等肠胃功能紊乱。压力和应激已被证明会影响肠道上皮屏障系统的完整性,改变肠道的运动、分泌和粘蛋白产生,从而破坏肠道寄居细菌的栖息地,促进肠道菌群成分或活性的变化。此外,应激诱导的儿茶酚胺（Catecholamines,CA）释放到肠道中,可能通过干扰细菌间信号传导以及细菌毒力基因的表达,从而影响肠道菌群的丰度和构成。丰富环境（environmental enrichment,EE）是一种经典的动物行为干预的实验范式。经过长期的实验研究,EE对动物行为和认知影响的研究已从最初简单的行为学观察深入至环路、细胞、分子等不同水平上对神经系统的探讨及各种信号通路的分析。丰富环境干预的总体原则就是提供多社会性刺激、多感官刺激、提升环境复杂性及增加自愿性的运动。利用丰富环境刺激能比较确信地影响动物脑部发育,改善动物情绪及认知。丰富环境刺激与肠道菌群是否存在相互作用?针对不同发育时期的动物施加丰富环境刺激时,体内的肠道菌群是否会改变?丰富环境刺激引起的肠道菌群改变是否是刺激脑发育及脑功能改善的重要因素?这种肠道菌群的改变在撤销丰富环境刺激后,会继续存在还是逐渐逆转?这些都是非常值得探究的问题。对这些问题的研究有助于阐明脑肠轴的相互作用机制,为通过肠道菌群的有效干预从而治疗脑疾病提供新的思路。为了研究这些问题,我们首先以C57BL/6遗传背景的野生型小鼠作为研究对象,设置了丰富环境组（EE）、单调环境组（monotonous environment,ME）、菌群传递组（即将EE组的肠道菌通过环境接触自然传递给未经EE刺激的鼠;flora transmission,FT）以及转轮运动组（简称转轮组,running exercise,RE）,对动物进行了1-2个月的不同环境刺激干预后,我们运用16S rRNA测序,分析了各组小鼠的肠道菌群。利用生物信息学的方法分别将小鼠肠道菌群的丰度、多样性、物种组成的变化进行了分析。结果发现,除了EE与FT组相互之间不存在显著差异之外,其他不同的组别的小鼠菌群相比存在明显的分化;并且与ME组相比,EE组与RE菌群分化的方向存在显著差异。这表明丰富环境、菌群传递及转轮运动都能够显著塑造小鼠肠道菌群结构,但运动训练与丰富环境对小鼠肠道菌群的影响效果不同;并且通过环境接触进行肠道菌群传递能够有效地使肠道菌群趋向环境中接触到的菌群结构。为了进一步验证丰富环境的确会塑造肠道菌群,我们将各环境处理组再一次分为维持环境刺激组与撤销环境刺激组。两个月后,撤销环境刺激动物与维持环境刺激动物的肠道菌群相比再次发生显著分化,朝单调环境下动物的肠道菌群方向逆转。这些结果提示,成年动物肠道菌群具有高度的可塑性,环境刺激对菌群的塑造需要环境因素持续存在。进而用行为学实验检测了各组小鼠的行为表现。我们发现与对照组（ME）相比,丰富环境刺激下,小鼠在旷场中的自发活动量显著上升,而对旷场中央、高架迷宫的开放臂等潜在危险区更加回避;在八臂迷宫中正确臂的探索次数显著增加;抓握能力及通过平衡木的能力显著增强。相较于单调环境中的小鼠,FT组与EE组在大多数行为测试中表现出类似的表型,而转轮组的小鼠则仅表现出高架迷宫中对开放臂更加回避。这些行为学实验结果表明,丰富环境中的小鼠更为活跃、机警,运动能力和记忆力更强,提示其对环境适应能力更强;通过菌群传递接受丰富环境中小鼠的肠道菌群的动物行为也有类似的改善,而运动训练组的各行为指标的改善不显著。综上研究结果显示,幼年及成年小鼠肠道菌群均具有高度的可塑性。丰富环境等行为干预可以对小鼠肠道菌群造成显著影响,也能够影响小鼠行为。通过菌群传递可以改变小鼠的肠道菌群结构并影响其行为。结合前人研究发现不良生活方式（如不规律睡眠、较晚进食）造成肠道菌群紊乱,进而影响代谢综合征的发展,我们的研究结果表明,积极健康的生活方式有利于改善肠道菌群,并提示肠道菌群的改善可能是丰富环境影响行为的途径之一。本研究为神经活动塑造肠道菌群提供了新的线索和研究范式,对神经精神疾病的治疗策略提供了新的研究视角。