【摘 要】
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)为目前靶向抗肿瘤药物研究的热点领域,已有三个药物上市,并有多个药物处于临床研究阶段。其中,苯甲酰胺类HDACI具有药代特性好、毒副作用低,且
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)为目前靶向抗肿瘤药物研究的热点领域,已有三个药物上市,并有多个药物处于临床研究阶段。其中,苯甲酰胺类HDACI具有药代特性好、毒副作用低,且可与靶向药物联合应用等优点,为目前该领域的研究热点。本文以组蛋白去乙酰化酶抑制剂为主要研究方向,参考目前临床在研的药物结构,并在前期研究基础之上,进行全新苯甲酰胺类HDACI化合物的设计、合成及体外抗肿瘤活性筛选。设计、合成了 A、B两个系列共24个新化合物,其中A类化合物15个,B类化合物9个,所有化合物结构均通过Ms及1H-NMR确证。体外活性结果表明A类化合物中SIPI7046抑酶、抑瘤活性与阳性药相当,毒副作用小,无潜在心脏毒性,且生物利用度有所提高,具有进一步深入研究价值。此外,本文还对3个HDACI相关品种MS-275、MGCD0103和SAHA的合成方法进行了初步的研究和改进,以稳定的收率及较高的纯度得到终产品,不仅为新化合物体外抗肿瘤活性筛选提供阳性对照药,亦为上述化合物后续品种开发奠定基础。通过本论文的研究工作,得到了多个系列全新结构的活性目标化合物,其初步构效关系分析为后续设计、合成活性更高、安全性更好的新化合物提供了依据。
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