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GABA_B受体属于G蛋白偶联受体C家族成员之一，是抑制性神经递质GABA的代谢性受体，介导缓慢而且持久的神经突触活动。功能性的GABA_B受体是由GB1亚基和GB2亚基组成的跨膜异源二聚体。之前的研究表明，GABA_B受体的脱敏作用和其它GPCR受体是不同的，它在细胞膜表面的表达是非常稳定的，未激活的GABA_B受体表现出快速的组成性内吞作用和再循环(recycling)到细胞膜，而配体（如GABA,baclofen）激活GABA_B受体后会加速它的内吞作用和再循环。在神经突触上，快速的内吞和再循环保证了GABA_B受体迅速从脱敏状态恢复到功能状态，从而行使受体功能，抑制神经元过多的兴奋性突触传递，然而这一现象的分子机制还不清楚。GABA_B受体的胞内区C末端含有结合信号分子的motif或domain，结合到受体C末端的激酶或者其它蛋白起到调控GABA_B受体活性的作用。在本研究中，我们首先利用表达GABA_B受体C末端的融合蛋白GST-GB1-C或GST-GB2-C作为诱饵，在体外培养的小脑颗粒神经元细胞中，找寻结合到GABA_B受体C末端的新的蛋白。通过银染，质谱分析，免疫印迹实验发现Ras家族成员的小G蛋白Rap1特异性的结合到GABA_B受体GB1亚基的C末端，而且只有活性的Rap1GTP才能直接结合GB1亚基C末端，但不结合GB2亚基的C末端。同时我们证明了GABA_B受体的激活会特异性的介导持续性的长时间的Rap1激活，受体激活Rap1是通过Gi/o信号的αlpha亚基通路传递的，而且Rap1GAPII参与这一过程。进一步我们证明了GABA_B受体的激活会导致Rap1从细胞质区域迁移到细胞膜区域，突变体依赖的GST Pull-down实验和化学合成短肽实验证明了活性Rap1结合在GABA_B受体的GB1亚基的C末端氨基酸954-960区域（RVHLLYK），其中带正电荷的氨基酸R954和K960分别与活性Rap1效应子(effector)结合区域中带负电荷的D33和E37有静电作用。接下来我们发现短肽Pep (DGSRVHLLYK)可以在细胞内特异性的阻断活性Rap1与GB1亚基的C末端相互作用，表现出减少GABA_B受体介导的IP3积累。同时我们发现了短肽Pep阻断活性Rap1与GB1亚基的C末端相互作用后，会导致GABA_B受体在细胞膜上的数目减少，过表达Rap1GAPII也会降低GABA_B受体在细胞膜上的数目。利用缺失结合Rap1区域的ΔS953-GB1研究发现，配体激活ΔS953-GB1后，直接导致ΔS953-GB1在细胞膜上的数目减少,然而配体并不减少野生型GB1亚基在膜表面的数目。我们发现GABA_B受体的激活会导致持续性的Rap1激活，而且活性的Rap1会结合到GABA_B受体的GB1亚基的胞内区C末端，从而起到控制GABA_B受体在细胞膜表面活性稳定的作用。这表明GABA_B受体介导的Rap1激活对于GABA_B受体自身而言是一种正反馈调控机制。