背景股骨头坏死的中医药治疗方案已经在相关的共识和指南中得到推荐,尤其是早中期的优势更加明显。但是,中医药治疗股骨头坏死的疗效评价方法却较混乱且标准不一,不同文献报道的疗效可能会得到相反的结果,缺乏较为一致的、系统的疗效评价方法,进一步导致了临床与科学研究可重复性不高,且疗效之间难以横向比较,降低了原始研究之间的数据利用,不利于中医药的循证发展及为证据决策提供高质量证据。核心指标集理念的提出可以有效的解决临床实践中疗效评价结局指标选择的问题,它规范了特定疾病或特定病种必须测量的最小结局指标集合,既能有效的简化试验方案的设计,降低实施过程中的偏倚风险,又能增强临床研究的实用性。基于此,我们将核心指标集理念引入中医药治疗股骨头坏死的疗效评价中,开展股骨头坏死中医临床研究核心指标集的构建工作,形成临床可行性高的疗效评价方法并对其进行信度、效度、反应度的临床验证,旨在规范中医药治疗股骨头坏死的疗效评价,提高原始研究的数据利用和向证据决策转化时的质量。研究目的1基于核心指标集“最重要、标准化、共识性”的理念,建立与临床实践密切相关的中医药治疗股骨头坏死的疗效评价方法;2通过横断面及前瞻随访研究,对疗效评价方法中的临床评价指标进行验证;3通过横断面和回顾性研究,对疗效评价方法中的影像评价指标进行验证。方法1基于核心指标集的中医药治疗股骨头坏死疗效评价方法的建立首先,通过文献的系统评价,检索2015年—2017年中英文数据库股骨头坏死的临床试验研究文献,提取原始文献中的结局指标,并进行规范化术语表达,按结局指标类别进行分类,形成原始结局指标清单;其次,设计德尔菲问卷调查,通过两轮德尔菲医师问卷和一轮患者问卷对结局指标的重要性进行评价,筛选,集中,获得关键利益相关群体对于中医药治疗股骨头坏死结局指标选择的意见与观点;最后,通过面对面的共识会议,确定最终构成核心指标集的结局指标及测量方法,形成中医药治疗股骨头坏死的疗效评价方法。2疗效评价方法的临床评价指标验证通过横断面及前瞻随访研究,以2018年9月—2019年12月因实际病情需要自愿采用中医药多途径治疗的231例股骨头坏死患者为研究对象,采集其治疗前及治疗后3个月的临床评价指标的得分,髋关节Harris评分及测量所需时间,对临床评价指标的效标效度、反应度进行验证。3疗效评价方法的影像评价指标验证影像评价指标的验证分为两部分:(1)一致性验证:通过横断面研究,收集2018年9月—2019年12月纳入的231例(231髋)患者的X线,对其进行等距抽样,选择6名骨科医师进行观察者间一致性和同一观察者的复测一致性验证;(2)影像评价指标动态观察:回顾2018年—2019年已接受人工关节置换,且置换前进行保关节治疗至少2年的病例X线片进行动态观察,由一名高级职称医师对股骨头形态、坏死面积及骨关节炎发生程度的变化进行评分,观察其动态变化并探索置换前的X线片与人工关节置换的关系。结果1 基于核心指标集的中医药治疗股骨头坏死疗效评价方法的建立1.1 形成原始结局指标清单本研究共检索中、英文数据库文献共11697篇文献,去除重复文献3828篇,通过阅读题目及摘要,剔除综述、病案报道、动物实验等不符合要求文献,对1207篇文献进行全文阅读,最终纳入411篇文献符合要求的文献。对提取的149个结局指标按照症状体征评价,远期结局,生活质量,影像学评价,安全性事件,中医指标评价,满意度评价,理化指标评价,住院时间评价,手术相关评价10个类别进行分类,形成原始结局指标清单,并依据原始清单设计临床医师和患者的德尔菲问卷。1.2 关键利益相关群体的德尔菲调查两轮临床医师问卷调查:第一轮共发放问卷73份,回收67份,回复率为91.8%。采用Likert评分9分制对每项结局进行评价,将重要性评分均值≥4分的结局指标反馈给专家,共27个,包括VAS评分、关节活动度、行走距离、X线股骨头形态、关节置换率、Harris评分、影像稳定率(综合X线、CT、MRI)、股骨头生存时间、MRI坏死范围、X线股骨头坏死面积、X线骨关节炎发生程度、中医证候积分、跛行、行走能力、SF-36量表、ARCO分期改变、BMD、不良反应、总胆固醇、甘油三酯、MRI骨髓水肿、Harris评分优良率、并发症、血浆粘度、有效率、成骨细胞计数、破骨细胞计数,且有20个结局指标的变异系数CV>15%,说明专家评分离散度较大;协调系数检验W=0.255(χ2=495.411,p<0.000),说明专家协调系数一般,对于结局指标的评分较不一致;第二轮调查开始前反馈第一轮结果,参照专家意见,调整问卷结构,继续调查。共发放问卷73份,回收60份,回复率为82.2%。根据50%的专家认为该结局指标非常重要(7—9分)且重要性评分均值≥7分的原则,共8个结局指标作为潜在核心结局指标进入共识会议阶段,包括VAS评分、关节活动度、行走距离、X线股骨头形态、关节置换率、X线股骨头坏死面积、X线骨关节炎发生程度和中医证候积分。其中,变异系数CV均<15%,说明专家评分的离散度较小;且专家的协调系数W=0.504(χ2=237.995,p<0.000),一致性较好。患者问卷共调查103位,排名前10位的结局指标包括疼痛、关节活动、行走距离、跛行、影像学表现、上下楼梯、关节畸形、穿鞋袜、日常生活、扶拐。1.3共识会议确定疗效评价方法共识会议共两轮,第一轮投票共6个结局指标纳入核心指标集:VAS评分关节活动度、行走距离、X线股骨头形态、X线股骨头坏死面积和X线骨关节炎发生程度;第二轮投票确定了测量标准和计分方式,形成了疗效评价方法:包括临床评价指标和影像评价指标两部分,临床评价指标总分10分,包括VAS评分(0—10分,系数0.5),屈曲度数(0—10分,系数0.3)和行走距离(0—10分,系数0.2),分数越高,代表临床症状和体征越严重;影像评价指标总分10分,采用X线作为依据,包括股骨头形态(塌陷程度测量,0—3分,系数1),坏死面积(囊变范围测量,0—3分,系数1)和骨关节炎发生程度(K-L分级测量,0—4分,系数1),分数越高,代表股骨头坏死的影像学表现越严重。2临床评价指标验证纳入2018年9月—2019年12月的231例经过中医药多途径治疗的无需辅助工具的股骨头坏死患者,其中单侧发病148例,双侧发病且一侧稳定无症状83例,男151例,女80例,平均病程31.87±41.51月,年龄45.24±13.64岁。2.1效度检验通过与Harris评分的对比,治疗前后临床评价指标的屈曲分数与Harris评分的关节活动度分数的spearman相关系数为-0.644、-0.768,说明两者具有较强的负相关关系;临床评价指标中的行走分数与Harris评分的关节功能分数,治疗前后的spearman相关系数为-0.825、-0.753,说明两者具有较强的负相关关系;临床评价指标总分与Harris评分治疗前后的pearson相关系数分别-0.782、-0.767,与VAS评分的相关系数分别为0.663、0.768,说明治疗前后总分与Harris评分具有较强的负相关关系,与VAS评分具有较强的正相关关系。2.2反应度检验通过对临床评价指标中行走距离分数、VAS评分、屈曲度数和总分的治疗前后对比,治疗后行走距离评分降低,行走距离增加(p<0.000);VAS评分降低,疼痛减轻(p<0.000);屈曲度数评分降低,屈曲度数增加,活动范围增大(p<0.000);总分降低,整体症状和体征明显改善(p<0.000)。Harris评分疼痛、关节功能、关节活动度与总分治疗后分数均明显提高(p<0.000),说明患者症状体征改善明显,两评分表现出了一致的变化。计算VAS评分、屈曲度数和临床指标总分进行治疗前后变化值,效应量和标准化反应均数的计算,得出其效应量分别为2.43,0.86,1.96,标准化反应均数分别为2.01,0.91,2.12,不论是分项还是临床指标总分间均具有较好的反应度。3影像评价指标验证3.1一致性验证对2018年9月—2019年12月纳入的231例单髋的X线片中抽样获得的47张进行独立性评价。统计不同医师间对于股骨头形态、坏死面积和骨关节炎发生程度的Kendall’s W系数分别为0.864、0.714和0.727,表明不同医师间具有较高的一致性;6位医师经过2周后再次对同一批编号的X线片进行影像指标独立性评价。统计同一医师对于股骨头形态、坏死面积和骨关节炎发生程度3个指标重复测量的加权kappa值,均在0.7以上水平,同样具有较高的一致性。3.2影像评价指标动态观察回顾2018年—2019年在我科接受人工关节置换的股骨头坏死患者,且置换前曾接受保髋治疗至少2年的20髋的X线片进行动态评分,随着随访时间延长,股骨头形态的塌陷程度越严重(p<0.000);股骨头坏死的囊变范围缩小(p<0.000),骨关节炎严重程度逐渐增加(p<0.000)。置换前最后一次影像评价总分平均值为5.95±0.887分,股骨头形态平均值2.85±0.366分,坏死面积平均值0.15±0.366分,骨关节炎发生程度平均值2.95±0.759分,即说明一般影像塌陷超过4mm,囊变区域几乎修复,骨关节炎发生在3级及以上程度,建议从影像学考虑人工关节置换。结论1 本研究基于核心指标集理念,通过混合研究方法,文献系统评价,临床医师和患者关键利益相关群体的德尔菲调查和最终的面对面共识会议,建立了中医药治疗股骨头坏死的疗效评价方法,分为临床评价指标和影像评价指标,临床评价指标包括VAS评分,屈曲度数和行走距离;影像评价指标采用髋关节X线片,包括股骨头形态、坏死面积和骨关节炎发生程度。2经过横断面及前瞻随访研究,证明了临床评价指标各分项与总分间具有良好的效度和反应度,且操作时间短,结局指标选择及权重系数设置合理,建议作为中间指标,用于近期或较短测量时点的疗效评价。3经过不同观察者间和同一观察者的重复测量,影像评价指标各项内容显示出较高的一致性,证明其用于评价中医药治疗股骨头坏死的疗效准确可靠。且从影像学角度为人工关节置换的选择提供了客观依据。因此,建议作为次要终点结局指标进行动态观察或较长观察周期内的疗效评价。