目的 乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤之一,每年诊断的新病例超过100万,是女性癌症死亡的第二大原因,严重危害女性健康。乳腺癌是一类具有较高异质性的疾病,基于特异的基因表达,将乳腺癌分为Luminal A、Luminal B、HER2过表达和Basal-like四种主要的分子亚型。目前认为,乳腺癌的发病主要是遗传因素、环境因素以及个体差异相互作用的结果。传统流行病学对影响乳腺癌发病的研究主要集中在环境因素,且对环境因素的影响有较为清楚的认识。然而,这些认识都是将乳腺癌视为一种单一疾病,没有考虑乳腺癌高度异质性的问题。基于分子分型的乳腺癌流行病学研究中,传统确认的乳腺癌危险因素在不同的乳腺癌亚型中有显著差异,但流行病学研究结果并不一致。因此,本研究旨在探讨传统确认的乳腺癌危险因素与乳腺癌分子亚型之间的关联,依据乳腺癌亚型重新研究、认识和总结乳腺癌的流行病学危险因素。方法 本研究采用病例对照研究方法,收集2015年6月之前在天津医科大学肿瘤医院确诊的女性乳腺癌患者(12128例),抽取同期进行乳腺癌筛查的未诊断乳腺癌的健康女性,并按年龄及地区进行匹配(16339例),调查其一般人口学特征、月经生育情况、疾病及家族史、生活习惯,影像学检查等。病例组收集临床资料、组织病理学资料以及随访资料等。采用卡方检验、t检验和单因素方差分析比较流行病学危险因素在病例对照组之间和四组乳腺癌亚型之间的分布情况。采用多因素logistic回归分析流行病学危险因素与乳腺癌亚型之间的关联,其统计指标包括OR值和95%CI。采用卡方检验分析临床病理因素与乳腺癌亚型之间的关联。采用Kaplan-Meier法和对数秩检验比较各亚型乳腺癌的总生存期。结果1.通过分析乳腺癌的常见危险因素,在病例组和对照组中,BMI、初潮年龄、活产次数、哺乳时间、初次怀孕年龄、流产史、口服避孕药、雌激素治疗、绝经状态、良性乳腺疾病史、吸烟、饮酒、负性生活事件、乳腺癌疾病史等差异均存在统计学意义(P(27)0.01),没有发现怀孕次数在两组之间的关联(P=0.34)。在四种乳腺癌亚型中,BMI、活产次数、绝经状态、良性乳腺疾病史差异有统计学意义,其他危险因素在四组间未发现统计学意义。2.肥胖、怀孕次数少、活产次数相对较少,哺乳时间短、吸烟、良性乳腺疾病史、一级亲属乳腺癌家族史和负性事件显著增加四种亚型乳腺癌的风险。月经初潮过早与Basal及Luminal B型乳腺癌的风险增高有关。绝经女性Luminal型乳腺癌风险降低。流产史增加Luminal A型、Luminal B型和HER2过表达型乳腺癌风险,但与Basal型没有显著关联。使用激素替代治疗和口服避孕药均增加各型乳腺癌的风险,与Basal亚型的关联强度稍弱。3.不同分子分型乳腺癌患者中CA153、CA125、CEA检测值超出参考值范围的比例的差异没有统计学意义。不同分子分型乳腺癌患者中泌乳素、睾酮检测值不在参考值范围以内的比例有显著差异,其余四种激素卵泡刺激素、雌二醇、孕酮和促黄体生成素没有显著差异。4.不同分子亚型乳腺癌患者中致密乳腺的比例、出现钙化的比例、早期癌的比例、≤2 cm肿瘤的比例均存在显著差异。5.不同分子分型乳腺癌患者的总生存期存在显著差异,其中Luminal A型乳腺癌预后最好,Basal-like型乳腺癌预后最差。结论 乳腺癌大部分危险因素和肿瘤标志物在不同乳腺癌亚型中的作用基本一致,个别危险因素在四种亚型之间存在差异,但共性远大于个性,个别危险因素在不同亚型之间的差别仅仅表现在程度上的不同,在性质上并没有差别,提示在进行乳腺癌危险因素分析和高危人群选取时可能无需区分乳腺癌亚型。不同乳腺癌分子亚型之间的差别主要表现在乳腺自身特征如腺体密度,乳腺癌特征如分期、钙化等,乳腺相关的激素水平以及预后等方面,乳腺癌分型对指导临床工作具有重要意义。