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目的:评价化瘀祛痰、健脾解毒治疗非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)的有效性与安全性,探索NSTE-ACS再发心脏事件患者的炎症因子(群)表达,探讨其与NSTE-ACS再发心血管事件的关系。资料与方法:1.第一部分本研究采用多中心、前瞻性队列研究临床试验设计,以NSTE-ACS患者为研究对象,化瘀解毒中药颗粒剂作为暴露因素,按照是否使用“化瘀祛痰、健脾解毒”中药颗粒剂分为2个队列:中西医结合队列和西医队列,每组各为140例,两组队列均给予西医常规诊疗方案,中西医结合队列加用“化瘀祛痰、健脾解毒”中药颗粒剂。疗程为24周,然后继续随访直至2019年2月4日。记录终点结局(缺血性胸痛再入院、ST段抬高型急性心肌梗死、血运重建、全因性死亡等),通过终点结局的发生率、发病密度、生存分析、炎症因子水平变化、心绞痛积分变化、西雅图心绞痛量表变化评价化瘀祛痰、健脾解毒治疗NSTE-ACS的临床疗效,并评价安全性。2.第二部分采用巢式病例对照研究临床试验设计方案,以第一部分中西医结合队列为基线队列,以随访期再发心血管事件的患者为病例组,采用倾向性评分的方法在年龄、性别、身高、体重方面以1:2比例匹配对照组。采用蛋白质芯片检测两组血清中的40种炎症因子的表达,寻找差异炎症因子,分析其与NSTE-ACS再发心血管事件的关系。结果:1.第一部分研究结果1.1病例入组、失访及试验完成情况所有入组患者均为符合纳排标准的NSTE-ACS,按照入组方案实际纳入277例,其中中西医结合队列纳入138例,西医队列纳入139例。共失访8人,中西医结合队列实际完成134例,西医队列实际完成135例,失访率分别为2.90%、2.87%,对中西医结合队列受试者依从性进行监督,服药率达96.83%。1.2终点结局情况比较到随访截止时间,中西医结合队列共有16人再发心血管事件,西医队列共有28人再发心血管事件,经卡方检验,两队列再发心血管事件数,差异无统计学意义(P=0.051)。发病密度,本研究中采用人月为单位,结果显示,中西医结合队列的发病密度为7.13‰人月,而西医队列的发病密度高达17.25‰人月,是中西医结合队列的2.42倍,经卡方检验,χ2=8.381,P=0.004<0.01,表明在发病密度上,中西医结合队列显著低于西医队列,差异有统计学意义。将入组患者再发心血管事件作为规定结局进行患者的生存分析,两者生存时间差异有统计学意义(P<0.01),并中西医结合队列的生存曲线在西医队列上方。说明中西医结合队列对于延缓心血管事件的再发优于西医队列。Cox模型分析显示,心绞痛积分、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、干预措施为NSTE-ACS再发心血管事件的独立预后因素。干预措施的回归系数小于0,说明中西医结合队列相对于西医队列而言是NSTE-ACS再发心血管事件的保护因子,相对危险度(RR)为0.388,表明中西医结合队列再发心血管事件风险率为西医队列的38.8%,提示中西医结合疗法可以减少NSTE-ACS再发心血管事件的发生率;心绞痛积分和hs-CRP的回归系数均大于零,提示两者为NSTE-ACS再发心血管事件的不利因素,随着心绞痛积分的增加和hs-CRP浓度的升高,NSTE-ACS再发心血管事件的风险率也随之增加。1.3炎症因子比较共对5个研究因子进行比较,hs-CRP、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和基质金属蛋白酶组织抑制因-1(TIMP-1)。组内比较,在干预24周之后,结果显示,中西医结合队列及西医队列与0周对比发现,hs-CRP、IL-6、IL-10、MMP-9和TIMP-1差异均有统计学意义(P<0.05),且经干预后hs-CRP、IL-6和MMP-9的检测均值均较0周显著降低,IL-10和TIMP-1的检测值均较0周显著升高,差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较,除IL-10外,其余各项基线均可比。干预24周后,中西医结合队列在hs-CRP、IL-6和MMP-9降低方面优于西医队列,差异有统计学意义(P<0.05);在TIMP-1改善上,干预24周后两队列无差异(P>0.05);IL-10两组项基线不齐,应用协方差分析,两组干预24周后IL-10差异有统计学意义(P<0.05)。1.4心绞痛积分表比较两组队列0周、12周、24周3个时间点组间比较可知,心绞痛积分总分、心绞痛发作次数得分、心绞痛持续时间得分、心绞痛疼痛程度得分、硝酸甘油用量得分5个方面基线(0周)可比;除心绞痛持续时间得分外,其余4项得分在12周、24周时,两组队列组间均有差异(P<0.05)。单组重复测量的方差分析比较,结果显示,在心绞痛积分总分、心绞痛发作次数得分和心绞痛持续时间得分方面,两组队列均随着时间的延长而下降,差异有统计学意义(P<0.05);在心绞痛疼痛程度得分上,中西医结合队列随着时间的延长而下降,差异有统计学意义(P<0.05),西医队列整体上呈现下降趋势,差异有统计学意义(P<0.05),但0周与12周比较无差异(P>0.05);在硝酸甘油用量得分上,中西医结合队列随着时间的延长而下降,差异有统计学意义(P<0.05),西医队列整体上呈现下降趋势,差异有统计学意义(P<0.05),但12周与24周比较无差异(P>0.05)。多组重复测量的方差分析比较,结果显示,在心绞痛积分表的5个方面,两组队列时间效应(时间)的P均小于0.05,表明两队列的5个方面均呈下降趋势,且差异有统计学意义;在除心绞痛持续时间得分外,其余4个方面组别和时间交互效应(组别*时间)的P均小于0.05,说明测量时间和队列之间存在交互效应;组间效应(组别)的方差分析,除心绞痛疼痛程度得分,中西医结合队列的的下降的变化趋势优于西医队列,差异有统计学意义(P<0.05)。1.5西雅图心绞痛量表西雅图心绞痛量表分为五项内容:躯体活动受限程度(PL)、心绞痛稳定状态(AS)、心绞痛发作情况(AF)、治疗满意程度(TS)和疾病认知程度(DS)。两组队列0周、12周、24周3个时间点组间比较可知,西雅图心绞痛量表的5个方面基线(0周)可比;在干预12周时,除PL,其余4个方面,两组队列组间均组间无差异(P>0.05);在干预24周时,除TS和DS,其3个方面,两组队列组间均组间均有差异(P<0.05)。单组重复测量的方差分析比较,结果显示,在AS、AF、DS方面,两组队列均随着时间的延长而上升,差异有统计学意义(P<0.05);在PL方面,中西医结合队列随着时间的延长而上升,差异有统计学意义(P<0.05),西医队列整体上呈现上升趋势,差异有统计学意义(P<0.05),但0周与12周比较无差异(P>0.05);在TS方面,中西医结合队列整体上呈现上升趋势,差异有统计学意义(P<0.05),但12周与24周比较无差异(P>0.05),西医队列随着时间的延长而上升,差异有统计学意义(P<0.05)。多组重复测量的方差分析比较,结果显示,在西雅图心绞痛量表的5个方面,两组队列时间效应(时间)的P均小于0.05,两组队列均呈上升趋势,且差异有统计学意义;除TS和DS方面外,其余3个方面,组别和时间交互效应(组别*时间)的P均小于0.05,说明测量时间和队列之间存在交互效应;组间效应(组别)的方差分析,除AF、TS和DS外,中西医结合队列的的上升的变化趋势优于西医队列,差异有统计学意义(P<0.05)。1.6安全性指标安全性评价方面,在干预24周后对血常规、尿常规、便常规、肝功、肾功、凝血四项等指标与0周比较,未见异常。研究过程中无严重不良事件的发生。轻度不良反应,中西医结合队列共出现8例,西医队列出现6例,经卡方检验分析发现,χ2=0.317,P=0.573,差异无统计学意义。2.第二部分研究结果2.1一般资料和基线情况中西医结合队列中截止2019年2月4日共有16例患者再发心血管事件作为病例组,其中1例为ST段抬高型心肌梗死。采用倾向性评分按照1:2匹配出32例对照组。两组患者基线除总胆固醇(P=0.027)、甘油三酯(P=0.018)、短期危险分层(P=0.024)外,其余各项情况,差异均无统计学意义(P>0.05)。2.2两组炎症因子表达水平分布及差异通过对炎症因子芯片中的荧光信号强弱进行转化,形成每个血清每个炎症因子的信号值,通过对两组患者40种血清炎症因子的蛋白信号值的比较,发现有3个炎症因子两组间呈显著差异(差异倍数在1.5倍以上)。3个炎症因子分别是MIP-1alpha、IL-12 p70和I-309,且病例组相较于对照组3个炎症因子表达均为下调。2.3影响NSTE-ACS再发心血管事件的条件logistic回归分析以NSTE-ACS再发心血管事件情况为因变量探求影响NSTE-ACS再发心血管事件的因素。因为涉及到的影响炎症因子较多,在本次巢式病例对照研究中仅有48例样本,根据条件logistic回归分析中自变量和样本量之间的关系,本次分析仅对两组中有差异的3个炎症因子(MIP-1alpha、IL-12 p70和I-309)水平为自变量,代入条件logistic回归方程,结果未得出与NSTE-ACS再发心血管事件的相关因素。结论:1.“化瘀祛痰、健脾解毒”干预NSTE-ACS在改善炎症因子水平、心绞痛积分及西雅图心绞痛量表等方面具有一定的疗效,在降低终点结局方面有优于西医常规诊疗方案的趋势,且安全性较高。2.MIP-1alpha、IL-12 p70和I-309等炎症因子可能参与了NSTE-ACS再发心血管事件的过程,但需要进一步大样本的临床研究来证实。